Livshotande hjärtsvikt av ADHD-medicinering

Dilaterad kardiomyopati är ett bildmässigt begrepp som egentligen beskriver storleksökning av vänster kammare. I dagligt tal menar man ett flertal sjukdomar som har dilatation av hjärtat som gemensam nämnare. Orsakerna kan vara flerfaldiga, där läkemedel, alkohol och toxiner spelar en roll, infektioner och genetik en annan. I våra fem fall rör det sig om hjärtpåverkan sannolikt orsakad av ADHD-medicinering.

Patienterna
Fall 1 rör en 20-årig man som sökte akut på grund av andningsbesvär. I anamnesen beskrev patienten att han är frisk, frånsett att han har diagnosen ADHD, är icke-rökare och dricker inte alkohol. Behandlingen för ADHD har pågått i åtta år, och under det senaste året hade han fått maximal dosering av metylfenidat (Concerta). När patienten sökte vård hade han två veckors anamnes på ansträngningsutlöst andfåddhet, även nattetid. Efter gångprov, en sträcka på 100–200 m, fick patienten svår andnöd. Han var takykard, puls 134 slag/minut, och hade pittingödem till övre delen av låren, halsvensstas två tvärfingrar bred och hepatomegali.
Patientens hjärtfunktion bedömdes till klass IV enligt NYHA (New York Heart Association). Ekokardiografi visade klart nedsatt ejektionsfraktion i väns­ter kammare med generell hypokinesi. Vänster kammare och förmak var tydligt dilaterade, med en slutdiastolisk kammardiameter på 7 cm. Det förelåg mitralisinsufficiens av drygt måttlig grad. Höger kammare var utan anmärkning. Efter inskrivningen satte man ut ADHD-medicineringen, och pretrans­plantationsutredning påbörjades då tillståndet bedömdes som allvarligt.
Patienten förbättras dramatiskt på hjärtsviktsbehandling med ACE-hämmare, betablockad, digitalis och spironolakton och kunde efter en veckas vård skrivas ut. Utskrivningsdia­gnosen blev dilaterad kardiomyopati, där metylfenidat var möjlig utlösande orsak. Patienten ordinerades tung hjärtsviktsbehandling med digitalis, diuretikum, warfarin samt upptrappande doser av ACE-hämmare, spironolakton och betablockad.
En månad senare återinskrevs patienten för vidare utredning. Hjärtkateterisering med biopsi utfördes, där PAD visade en bild som vid idiopatisk dilaterad kardiomyopati (Tabell II). Ergospirometri utfördes som led i pretransplantationsutredningen och visade måttligt sänkt arbetsförmåga, 155 W, flack blodtrycksutveckling med maximalt blodtryck 120 mm Hg systoliskt och för åldern måttligt sänkt syreupptagsförmåga på 29 ml/kg/minut.
Patienten fortsatte med oförändrad läkemedelsbehandling. Han förbättrades ytterligare, och upprepade arbetsprov och sex minuters gångprov visade att patienten var cirkulatoriskt stabil. Ekokardiografi visade dock en fortsatt uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion. Vid återbesöket 13 månader efter hjärtsviktsdebuten hade patienten inte längre några fysiska begränsningar. Ekokardiografi visade fullständigt normaliserad vänsterkammarfunktion, och warfarin seponerades.

Fall 2 rör en 70-årig yrkesverksam kvinna med ADHD-dia­gnos som stod på dexamfetamin (Metamina) och som inkom med dyspné (Tabell II). I anamnesen fann man kombinerat bruk av alkohol och dexamfetamin. Båda substanserna förekom i relativt höga doser (patienten drack cirka en flaska vin dagligen). Ekokardiografi visade markerat nedsatt vänsterkammarfunktion. Patienten hade svullen buk och ben­ödem och bedömdes vara i funktionsklass NYHA III, således allvarlig hjärtsvikt. Diagnosen blev dilaterad kardiomyopati orsakad av dexamfetamin i kombination med alkohol.
Efter minskning av dexamfetamin till lägsta möjliga dos, då patienten krävde att få ha kvar behandlingen, förbättrades symtomen. Behandling med betablockad, aldosteronantagonist och ACE-hämmare sattes in. På grund av biverkningar var det svårt att titrera upp läkemedlen. Ytterligare förbättring av vänsterkammarfunktionen sågs efter cirka tre månaders hjärtsviktsbehandling och ytterligare minskning av dexamfetamindosen. Patienten slutade helt med alkohol, hjärtfunktionen förbättrades och hon kunde återgå till yrkesarbete cirka sex månader efter att dexamfetamin satts ut. NT-proBNP sjönk, ben- och buksvullnaden minskade och patienten kan åter gå i trappor utan dyspné.

Fall 3 rör en 35-årig kvinna som inkom för utredning av svår hjärtsvikt, funktionsklass NYHA IV. Patienten behandlades för myokardit på 1980-talet och hade besvär i form av irriterad tarm (IBS). Hon har medicinerat med kombinationen metylfenidat (Concerta) och det antidepressiva läkemedlet venlafaxin (Efexor) i cirka sex månader. Sex månader efter att behandling med metylfenidat påbörjats ställdes diagnosen uttalat sänkt vänsterkammarfunktion med en ejektionsfraktion på 10–15 procent. Sjukdomsbilden talade för dilaterad kardiomyopati, vilket bekräftades vid myokardbiopsi tagen i samband med högerkateterisering (Tabell II).
Patienten fick en implanterbar defibrillator efter registrerade episoder med korta ventrikulära takykardier i kombination med biventrikulär pacing på grund av skänkelblock. Metylfenidat sattes ut i samband med detta. Patienten behandlades med ACE-hämmare, betablockad, aldosteronantagonist och diuretika. Vid förnyad kontroll tre månader efter diagnosen var patienten klart förbättrad och hade funktionsklass NYHA II. NT-proBNP hade normaliserats och ekokardiografi visade normal vänsterkammarfunktion.

Fall 4 rör en 60-årig man med ADHD-diagnos och stort intresse för viner som inkom med hjärtsviktssymtom. Han behandlades med dexamfetamin (Metamina) i varierande men höga doser. Symtomen var som vid svår hjärtsvikt (funktionsklass NYHA IV): ortopné, ben­ödem och svår andnöd i vila. Ekokardiografi visade en tydligt dilaterad vänsterkammare. Hjärtkateterisering med biopsi utfördes. PAD visade en blandad bild med inflammation och hypertrofiska myocyter (Tabell II).
Patienten var av flera skäl inte villig att minska dosen av dexamfetamin, men efter en del kompromissande gick han med på det i kombination med att hjärtsviktsbehandling påbörjades. Under de kommande månaderna förbättrades patienten klart till funktionsklass II och fortsatte med sitt aktiva yrkesliv.

Fall 5 rör en 18-årig man – tidigare frisk, utöver mångåriga besvär med koncentrationssvårigheter och aggressivt beteende – med diagnosen ADHD. Patienten behandlades initialt med atomoxetin (Strattera) men hade under de senaste två åren bytt till metylfenidat (Ritalin). Patienten inkom med några dagars anamnes på dyspné och tryck över bröstet; i samband med det även feber. Ekokardiografi visade globalt lindrigt sänkt vänsterkammarfunktion med uttalad hypo­kinesi i septum, inferiora och bakvägg. Metylfenidat seponerades.
Behandling startades med ARB i medelhög dos och upptitrerande dos av betablockad. En månad senare genomfördes arbetsprov, som visade ordinär arbetskapacitet med en uttalad T-vågsinvertering inferiort i vila, som reverserades, med tillkomst av ST-höjningar inferiort under arbete. Ytterligare ett par månader senare genomfördes ekokardiografi, som nu var utan regional eller global funktionspåverkan, och myokardskintigrafi visade normala förhållanden, där den tidigare kraftiga T-vågsinverteringen helt hade gått i regress, med en beräknad ejektionsfraktion på 63 procent. Patienten blev helt återställd.

Diskussion
Vi har beskrivit fem patienter med hjärtsvikt som debuterade under läkemedelsbehandling för ADHD (Tabell II). Samtliga förbättrades väsentligt efter utsättning eller dosminskning. Hos den 20-årige patienten (fall 1) sågs en mirakulös utläkning, med subjektiv och objektiv normalisering av hjärtfunktionen. För patient nummer 2 och 4 var bilden mer komplicerad: det förekom troligen överanvändning av dexamfetamin och dessutom ett alkoholintag i överkant. Båda substanserna är kopplade till kardiotoxicitet.
För patient nummer 3 var bilden något annorlunda än för de föregående två som inte hade någon hjärtanamnes eller tidigare myokardit, men tolkningen blir att ADHD-behandlingen hade bidragit till utvecklingen av hjärtsvikt då utsättning av läkemedlen och insättning av hjärtsviktsterapi gav en dramatisk förbättring av vänsterkammarfunktion. Den femte patienten hade en lindrigare hjärtsvikt både objektivt och subjektivt, och efter utsättning av ADHD-medicineringen blev han mycket snabbt helt återställd. Precisionen i diagnostiken grumlas något av att det förelåg en viss misstanke om myokardit.

Centralnervös aktivering av hjärtat
Amfetaminanaloger och flera andra psykofarmaka har som specifik verkan att frisätta och höja noradrenalinnivåerna vid nervändsluten, och effekten man eftersträvar är av rent centralnervös natur [1]. Kronisk sympatikusaktivering orsakar försämrat betaadrenoreceptormedierat inotropt svar i hjärtat, myocytapoptos och dessutom pumpsvikt via vänsterkammardilatation [2]. Hur mekanismerna för de negativa effekterna på hjärtat medieras vid centralnervös aktivering är oklart, men en ökning av det diastoliska trycket i hjärtat ses reflexmässigt vid aktivering av det katekolaminerga systemet i frontalloberna.
Dessa två mekanismer torde vara rimliga förklaringar, eller åtminstone starkt bidra, till uppkomsten av hjärtsvikt hos patienter som behandlas med amfetaminanaloger och hos missbrukare av amfetamin. Vidare är känsligheten för noradrenalinfrisättning mycket individuell, varför man inte kan förvänta sig snabba och likartade reaktioner hos alla patienter [3]. Den genetiska bakgrunden till att olika individer har olika känslighet för dessa droger är också delvis förklarad [4, 5].
Den farmakologiska behandlingen vid hjärtsvikt inriktas direkt och indirekt på att dämpa aktiviteten i det sympatiska nervsystemet, inte minst i njurarna, men även lokalt i hjärtat [4].

Andra fallrapporter
I Norge, där många medicineras för ADHD, finns också ett fall med metylfenidatutlöst kardiomyopati beskrivet [6]. Fallet är dock allvarligare än våra och utgången oviss. Flera andra fallrapporter med allvarliga komplikationer förekommer i litteraturen [7-9]. En komplicerande faktor för yngre, ovana kolleger är svårigheten att kliniskt ställa diagnosen hjärtsvikt utan stöd av NT-proBNP och ekokardiografi. Vidare är de studier som undersöker preparatens säkerhet sällan tillräckligt långa i tid [10]. Det är värt att notera att våra unga patienter hade behandlats länge (2–8 år). Extra försiktighet bör dessutom iakttas vad gäller kombinationer med vissa antipsykotiska läkemedel och ADHD-terapi [9, 11].
I en stor retrospektiv analys publicerad i JAMA fann man ingen ökad risk för allvarliga hjärt–kärlkomplikationer hos patienter som behandlades med läkemedel mot ADHD [12]. I studien registrerades framför allt incidensen av hjärtinfarkt, plötslig död och stroke, medan insjuknande i måttlig till svår hjärtsvikt är mindre tydligt beskrivet och behandlingstiden kort (median 0,33 år).

Risken med utökad behandling
ADHD och besläktade tillstånd skapar ofta stort lidande för patienterna och deras omgivning. Diagnoserna är vanliga i både Sverige och övriga Norden. Tillstånden är sannolikt underdiagnostiserade, där de som förespråkar farmakologisk behandling anser att en mer aktiv strategi bör användas för att finna patienter med diagnoserna för att överväga läkemedelsbehandling. Det är svårt att veta hur det somatiska utfallet kommer att bli vid en ökad behandlingsfrekvens i populationen, speciellt i ljuset av våra erfarenheter av svår hjärtsvikt hos patienter som läkemedelsbehandlats. Man bör nog förorda en försiktig hållning och sätta in läkemedelsbehandling när nyttan överväger riskerna.
Riktlinjer finns för kardiovaskulär riskvärdering av patienter som ska ställas på ADHD-medicinering [11, 12]. Vår bedömning är dock att de aktuella riktlinjerna inte hade varit till någon hjälp för våra fem patienter som utvecklade måttlig till livshotande hjärtsvikt som sannolik biverkan till läkemedelsbehandlingen.

Vårt förslag
Vårt förslag är att i samband med initiering av ADHD-medicinering aktivt leta efter ökad risk för hjärtsvikt, ärftlighet för hjärtsvikt, överintag av alkohol, förekomst av andra hjärt–kärlsjukdomar, hypertoni etc.
Mät NT-proBNP och gör EKG-undersökning i samband med behandlingsstarten. Följ patienterna noga, gärna med upprepade undersökningar av NT-proBNP, EKG och kliniskt status med regelbundna intervall, t ex en gång per år. Om undersökningarna inte visar normala förhållanden undersök patienten med ekokardiografi.
Om patienten har ökad risk att drabbas av hjärtsvikt bör man tillämpa stor försiktighet vid behandlingen eller helt avstå. Hos patienter med tecken till påverkad hjärtfunktion bör man, baserat på de fysiologiska och farmakologiska mekanismerna hos amfetaminanaloger, sannolikt helt avstå från behandling innan eventuella nya data talar för att det är säkert.
Vi vill slutligen understryka att vår presentation är en retrospektiv fallbeskrivning, och det krävs prospektiva och/eller större registerstudier som specifikt har hjärtsvikt som utfallsvariabel för att beskriva eventuella samband tydligare.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Om tabellen är svårläst, se artikeln i bifogad pdf!