Protonpumpshämmare (PPI) är effektiva läkemedel vid syrarelaterade sjukdomar. Läkemedlen tolereras väl och betraktas som säkra. I produktresumén för Losec i Fass nämns som vanliga biverkningar (1–10 procent) huvudvärk, mag­smär­ta, förstoppning, diarré, gasbildning och illamående/kräkning. Bland sällsynta/mycket sällsynta biverkningar nämns bl a hematologiska biverkningar, överkänslighetsreaktioner och leverbiverkningar. I olika behandlingsrekommendationer och vård­program för förskrivare nämns inte heller några and­ra allvarliga biverkningar [1, 2].

En volymmässigt stor läkemedelsgrupp
Volymmässigt är PPI en av de stora läkemedelsgrupperna i dag [3]; ca 5–10 procent av befolkningen beräknas medicinera med PPI. Förskrivningen av PPI till de högre åldersgrupperna i Stockholms läns landsting (SLL) mellan åren 2006 och 2009 har ökat med ca 40 procent, uttryckt i definierade dygnsdoser (DDD)/invånare [4]. Hur många som får långtidsbehandling framgår inte av tillgängliga data [5]. Den totala kostnaden för PPI i Sverige uppgick år 2010 till 461 miljoner kronor. Priserna för flera PPI har under senare år minskat tack vare patentutgångar och reformen för generikautbyte.
Under senare år har det publicerats observationsstudier och rapporter som talar för ett samband mellan PPI-behandling och allvarliga biverkningar. Förutom de biverkningar som kan orsakas av den läkemedelsinducerade hypokylin finns det stöd för annan patofysiologisk genes till biverkningarna. Den stora förskrivningen av PPI har också börjat diskuteras. Flera retrospektiva kohortstudier av misstänkt infektiösa komplikationer till behandling med syrahämmare kom redan under 1980- och 1990-talen. Pneumonier och postoperativa sårinfektioner rapporterades efter behandling med ant­acida, H2-receptorblockerare och PPI [6-8]. Ökad incidens av pneumonier hos intensivvårdspatienter i samband med syrahämning påvisades framför allt i samband med stressulkusprofylax. Incidensen av dessa biverkningar var högre efter behandling med PPI än efter andra typer av syrahämmare.
I denna presentation kommenterar vi de förmodat vanligaste av de allvarliga biverkningarna: pneumoni, tarminfektion, fraktur och ökad kardiovaskulär mortalitet.

Pneumoni
Under senare år har flera fall–kontroll- och kohortstudier av risken för pneumoni vid PPI-behandling publicerats. Meta­analyser av dessa har också utförts, den senaste 2011 [9] (Figur 1). Studierna visade på högre risk för nosokomiala infektioner än för samhällsförvärvade. Infektionerna inträffade i allmänhet tidigt i behandlingsskedet, ofta inom några veckor efter påbörjad medicinering med PPI. Risken för biverkningar var dosrelaterad.

Tarminfektion
Man har länge misstänkt att akyli eller hypokyli kan orsaka tarminfektioner [10]. I en stor kohortstudie av patienter som skrevs ut från ett tertiärt medicinskt centrum i Boston [11] fann man att andelen med klostridieinfektioner var högre i den patientgrupp som fått syrahämmare. Andelen infektioner hos dem som inte fick syrahämmare var 0,3 procent (95 procents konfidensintervall, CI, 0,21–0,31). Med ökad grad av syrahämning (H2-receptorblockerare, normaldos PPI och högdos PPI) ökade andelen upp till 1,4 procent (95 procents CI 1,15–1,71). Samtidig antibiotikabehandling ökade risken ytterligare till nära 2 procent. Intressant är att den stora ökningen av Clostridium difficile-infektioner under senare år har kommit parallellt med ökningen av PPI-användningen (och användningen av antibiotika) [12]. Figur 2 visar en metaanalys av risken för tarminfektion vid PPI-behandling [11, 13]. Tarminfektioner som komplikation under PPI-behandling observerades oftast efter några veckors till några månaders behandling.

Fraktur
Ökad risk för fraktur i samband med PPI-behandling rapporterades redan år 2006 [14]. Efter det har flera stora observationsstudier publicerats, och år 2011 kom en metaanalys [15] (Figur 3). Studierna visade att risken för fraktur är ökad hos patienter som medicinerat med PPI i minst ett år och att risken ökar med behandlingstiden. Frakturerna sker framför allt i belastade skelettdelar, som höfter och kotor. Även här var frekvensen av biverkningen dosberoende.

Hjärt–kärlsjukdom
Det finns flera indikationer på att PPI minskar effekten av ASA och klopidogrel som profylax vid hjärt–kärlsjukdomar. Denna profylax är mycket effektiv: ASA minskar risken för hjärtinfarkt med upp till 50 procent hos personer med koronarsjukdom [16, 17]. En nackdel med profylaxen är den ökade risken för gastroduodenala ulcerationer med blödningar. Numera är det därför vanligt att man ger ulkusprofylax, i allmänhet med PPI, vilket minskar risken för ulcerationer med upp till 75 procent [18]. Studier av ulkusprofylax har däremot i de flesta fall tidigare inte omfattat data om totalmortaliteten. I en nyligen publicerad stor dansk fall–kontrollstudie av patienter som medicinerade med ASA som hjärt–kärlprofylax fann man emellertid att ettårsmortaliteten i hjärt–kärlkatastrofer i gruppen med ulkusprofylax (PPI) var 12,5 procent, jämfört med 8,5 procent i kontrollgruppen. Mortaliteten av alla orsaker var 15,9 respektive 10,3 procent [19]. Andra studier har dock ifrågasatt den kliniska betydelsen av PPI-interaktion med ASA och tienopyriner [20-22].

Patofysiologi
Protonpumpar ingår i gruppen »transport-ATPaser«, som finns i de flesta av kroppens celler och mikroorganismer [23, 24]. Det finns mer mer än 50 olika ATPaser. Den protonpump som finns i parietalcellerna och som är förutsättningen för bildandet av saltsyra ingår i gruppen P-ATPaser. Förutom P- finns typerna V- (vakuolär), F- och ABC-, med olika transportfunktioner. PPI hämmar specifikt H+/K+-ATPas i ventrikelns parietalceller.
Man har i in vitro-studier påvisat att PPI också kan påverka funktionen av ett V-ATPas i osteoklaster, osteoblaster, leukocyter, lungepitel, kolonslemhinna och larynxceller [24] och med potentiellt ändrad cellfunktion som resultat. In vitro har man även observerat effekt av PPI på V-ATPaser i tumörceller, bl a i form av stimulering av apoptos. Detta har gjort att kliniska prövningar har påbörjats för att utreda om PPI kan öka effekten av kemoterapi mot tumörer [25]. Alla de här nämnda effekterna av PPI, vid sidan av hämning av protonpumpen i parietalcellen, har endast visats in vitro. Hypotetiskt kan det finnas en koppling till kliniska tillstånd. Det finns dock inga studier som påvisat någon sådan.
Andra biverkningar kan relateras till hypokyli–akyli, som är den önskade effekten av PPI-behandlingen. Detta kan resultera i trofiska förändringar, förändrad gastrointestinal flora och resorptionsrubbningar av kalcium, järn, vitamin B12 och magnesium [24-27]. Sannolikt föreligger det en kombination av flera orsaker till biverkningarna.
Faktorer som kan förklara den ökade risken för pneumoni är kolonisering av ventrikeln med tarm- eller svalgflora och aspiration, som hos äldre ofta är förknippad med partiell svalgpares. En förklaring till den ökade frekvensen av tarm­infektioner med Clostridium difficile är att sporer, som normalt förstörs i den sura ventrikelmiljön, vid medicinering med PPI kan växa till och orsaka infektionen. Tarmens ekologi förändras också, vilket kan ha betydelse.
Den ökade risken för fraktur kan bero på minskad resorption av kalcium i basisk miljö och ökad insöndring av paratyreoideahormon (PTH), relaterad till den obligata ökningen av S-gastrin.
Den ökade incidensen av kardiovaskulära katastrofer vid samtidig behandling med PPI och trombocythämmare kan ha flera förklaringar. Försämrat upptag av ASA kan relateras till hypokyli [28]. Både klopidogrel och omeprazol–esomeprazol metaboliseras av CYP2C19 i levern till aktiva metaboliter, och denna interaktion kan innebära en hämning av klopidogrels trombocythämmande effekt [29], men någon studie som har visat klinisk relevans av detta finns inte.

Överförbrukning – möjliga orsaker
Flera observationella studier talar för en betydande överförbrukning av PPI, 30–70 procent. Graden av överförbrukning har definierats som frånvaro av följsamhet till etablerade indikationer för användning av PPI eller utifrån möjligheten att kunna avsluta långvarig PPI-behandling hos en avsevärd del av patientgruppen [30-33].
Överförskrivning av ett läkemedel kan ha flera orsaker. En kombination av fel indikation, intensiv marknadsföring, bristande information och utebliven omprövning av förskrivningen är faktorer som troligen har betydelse. I en nyligen publicerad undersökning från USA [33] har man studerat 600 konsekutiva recept på PPI vid fyra olika sjukhus. För bedömning av om rätt indikation använts noterades följsamheten till rekommendationer för PPI-användning, som utarbetats av Food and Drug Administration (FDA), American Gastroente­r­o­­logical Association (AGA), American College of Gastroente­r­ology (ACG) och American Society of Health-System Pharmacists (ASPH) för bedömning av om rätt indikation använts.
Andelen felaktig förskrivning av PPI ansågs vara 50–71 procent vid de olika sjukhusen. Man fann att ej korrekt gastrointestinalprofylax utgjorde upp till 96 procent av PPI-användningen vid vissa sjukhus. En annan amerikansk enkätstudie [34] jämförde attityder hos läkare som skrev ut PPI till ≥25 procent av sina patienter med attityderna hos dem som skrev ut till <25 procent av patienterna. Okunskap om biverkningar kombinerad med rädsla för ulkusblödning och kanske risken för anmälan om felbehandling dominerade i gruppen som skrev ut till ≥25 procent. Många brydde sig inte heller om att följa de amerikanska rekommendationerna för PPI-medicinering. Förskrivningen av PPI i Stockholms län mellan 2006 och 2009 har konstant ökat [4]. Ökningen var störst i patientgruppen över 74 år.Lågfrekventa allvarliga biverkningar saknas i RCT
Prospektiva randomiserade, kontrollerade läkemedelsstudier (RCT) är basen för kunskapen om läkemedel. Läkemedelsstudierna omfattar emellertid i allmänhet en selekterad, liten patientgrupp, som dessutom inte observeras tillräckligt länge. Detta gör att någon statistisk signifikans inte kan visas vad gäller lågfrekventa allvarliga biverkningar och att sådana sällan upptäcks i RCT. Resultat från en RCT före lanseringen av ett preparat används fortsättningsvis kanske under många år, under vilken tid ett antal lågfrekventa allvarliga biverkningar kan uppträda. Det kan vara en av förklaringarna till att man inte tycks ha tagit informationen om biverkningarna av PPI på allvar, trots att antalet Medline-registrerade artiklar om detta har ökat under de senaste 20 åren [4]. En speciellt tydlig ökning av antalet studier som behandlat risken för pneumoni och fraktur skedde efter år 2000. I Sverige publice­rades i Läkartidningen en artikel om riskerna med PPI-behandling år 2008 [35].

Möjliga samband visade i observationsstudier
De studier som påvisat ett möjligt samband mellan PPI-medicinering och förekomst av biverkningar är alla observationsstudier av typerna fall–kontroll- eller kohortstudier, och ett säkert samband kan därför inte bevisas. Ett statistiskt samband kan exempelvis förklaras av förväxlingsfaktorer (confounding), vilket innebär att skillnaderna mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp förklaras av någon annan faktor än själva läkemedelsbehandlingen. Det kan vara ålder, livsstil, multisjuklighet och socioekonomiska faktorer som påverkar risken hos dem som behandlas.
I de citerade observationsstudierna har man på olika sätt försökt kompensera för tänkbara förväxlingfaktorer, men de kvarstår ofta som en källa till osäkerhet. Studierna har dock i de flesta fall mycket stora fall- och kontrollgrupper. Att resultaten från många studier överensstämmer och att ett dos–effektsamband har verifierats i vissa talar för att det verkligen finns ett samband.

Effekter av biverkningar kan bli stora
De diskuterade biverkningarna är sällsynta, men med tanke på den stora användningen och den sannolikt stora överförbrukningen av PPI kan de tänkbara effekterna i en population bli stora. Man har försökt analysera detta i en kohortstudie från Boston, USA [36]. Risken för sjukhusrelaterad (intensivvårdspatienter ej inkluderade) pneumoni hos patienter som medicinerade med PPI var 30 procent högre än hos övriga patienter. Detta skulle i USA motsvara 33 000 dödsfall årligen relaterade till PPI-medicinering (kalkylen baserades på en mortalitet i pneumoni på 18 procent bland sjukhusvårdade patienter). Överfört till Sverige skulle det betyda 1 000 PPI-relaterade dödsfall i pneumoni årligen.

Ulkusprofylax och slentrianmässig iterering
Den kraftigt ökande medicineringen med PPI sedan många år kan knappast förklaras av någon påtaglig förändring av sjukdomspanoramat när det gäller syrarelaterade sjukdomar. En nyligen publicerad översikt har visat att det i flera länder under de senaste 20–30 åren skett en minskning av ulkussjukdomen i både sluten- och öppenvård [37]. Vård på sjukhus i Sverige vid magsår eller refluxsjukdom har inte ökat utan snarare minskat under det senaste decenniet [2, 38]. Ökningen av PPI-användning torde därför huvudsakligen kunna hänföras till ulkusprofylax eller behandling av funktionell dyspepsi. Det finns inga svenska data över fördelningen av dia­gnoser som indikation för PPI-behandling. Data från SLL talar dock för att en avsevärd del av PPI-användningen utgörs av ulkusprofylax. 134 000 personer hämtade någon gång under år 2009 ut PPI, och 63 procent av dem hämtade också någon gång under året ut något av följande läkemedel, som kan anses vara ulcerogena: NSAID, lågdos ASA, warfarin eller klopidogrel [5].
En orsak till överförskrivning kan vara slentrianmässig iterering av recept på PPI under långa tider, efter att patienten skrivits ut från vård på sjukhus eller annan institution, utan att omprövning av indikationen gjorts [39]. En annan viktig orsak kan vara uppträdande av rekyleffekt beroende på ökat gastrinpåslag och därmed hyperplasi av parietalcellsmassan, även vid kort tids PPI-medicinering. Detta leder till överproduktion av saltsyra så snart man försöker avsluta en behandlingsperiod och till att patienten då får refluxsymtom eller dyspeptiska besvär [40, 41].

Behandlingsrekommendationerna bör ses över
Det finns alltså all anledning att på nytt se över rekommendationerna för PPI-behandling så att korrekta indikationer används, nämligen vid behandling av de syrarelaterade sjukdomarna reflux och gastroduodenalsår.
Ulkusprofylax vid medicinering med ASA/NSAID har länge ansetts vara en etablerad indikation för PPI-behandling. Detta bör emellertid utredas ytterligare för att klart definiera när profylaxen gör nytta. Risken för ulkus minskar med upp till 75 procent av profylax [17, 18], men vi har i litteraturen inte kunnat finna studier som visar att totalmortaliteten minskar. I en omfattande prospektiv, randomiserad, blindad säkerhetsstudie av esomeprazol för sekundär ulkusprofylax såg man en fyrfaldigt högre halvårsmortalitet (alla orsaker) i behandlingsgrupperna jämfört med i placebogruppen (0,49 respektive 0,12 procent) [42]. Studien var multinationell, och man inkluderade 2 426 patienter i samband med förskrivning av lågdos ASA. Alla patienter ansågs ha riskfaktorer för utveckling av ulkus.
I SBU-rapporten 2011 om blödande magsår fann man inga studier »som kan belysa frågan om patienter som haft blödande magsår associerat med H. pylori-infektion har nytta av fortsatt syrasekretionshämmande behandling efter eradikering« [2]. Det finns även i observationella studier belägg för att totalmortaliteten tycks öka av PPI-profylax [43-46].

Konklusion
Sammanfattningsvis finns det många observationella studier som visar ökad risk för pneumoni, tarminfektion och fraktur vid PPI-behandling. Lågfrekventa, allvarliga biverkningar kan inte visas i randomiserade läkemedelsprövningar, om de inte görs på mycket stora patientmaterial. Det finns därför behov av att fortsatt analysera och klarlägga om dessa biverkningar verkligen beror på PPI-behandlingen.
Tills vidare bör vi skärpa indikationerna och inte ordinera PPI vid andra tillstånd än ulkus, refluxesofagit och möjligen som ulkusprofylax vid ASA-/klopidogrelbehandling till högriskpatienter. Terapin bör kontinuerligt omprövas för att inte utsätta patienterna för onödiga risker. Vi uppmanar till ökad återhållsamhet vid PPI-förskrivning. Misstanke om allvarlig biverkning till medicinering bör rapporteras till Läkemedelsverket.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Risken för pneumoni vid medicinering med PPI eller H2-receptorblockerare. n = antal studier i metaanalysen av Eom et al [9]. Number needed to harm (NNH): 200 (sjukhusvårdade).



Figur 2. Risken för tarminfektion med Clostridium difficile eller annan mikrob vid medicinering med PPI eller H2-receptorblockerare. n?=?antal studier i metaanalysen av Leonard et al [13]. NNH vid medicinering med PPI, infektion med Clostridium difficile, sjukhusvårdade patienter: 540, enligt Howell et al [11].



Figur 3. Risken för fraktur vid PPI-medicinering. n?= antal studier i metaanalysen av Ngamruengphong et al [15]. NNH höftfraktur: 2?680, kotfraktur: 340.