Metformin är ett biguanidpreparat som introducerades i Storbritannien redan 1958. Fenformin, en annan biguanid, försvann från marknaden på 1970-talet, eftersom medlet medförde en oacceptabelt hög risk för allvarlig laktacidos [1]. Metformin rekommenderas i dag som förstahandsmedel vid typ 2-diabetes. Anledningen är bl a påvisad minskad morbiditet och mortalitet jämfört med behandling med andra blodsockersänkande medel [2, 3]. Under det senaste decenniet har såväl försäljningen av metformin som antalet rapporterade fall av metforminassocierad laktacidos ökat kraftigt i Sverige [4]. 

Uttalad metformininducerad laktacidos är ett allvarligt tillstånd med en betydande mortalitet [4-6]. I extremt ovanliga fall kan en stor akut metforminöverdos hos en frisk icke-diabetiker vara orsaken [7], men den överväldigande majoriteten av dessa fall inträffar hos metforminbehandlade patienter som utvecklat nedsatt njurfunktion och/eller hypoxi av något skäl [4-6, 8]. Förutom njursvikt utgör således flera andra sjukdomar, t ex hjärtsvikt och respiratorisk insufficiens, riskfaktorer för utveckling av metformininducerad laktacidos. Detta innebär att en betydande andel av diabetespatienterna har relativa kontraindikationer för metformin. 

I vetenskaplig litteratur framkommer en häpnadsväckande stor diskrepans beträffande risken för laktacidos vid metforminbehandling om man jämför akutmedicinska och toxikologiska tidskriftsartiklar med resultat från kontrollerade prospektiva diabetesterapistudier. Förklaringen till diskrepansen är rimligen att metforminbehandling i praktiken sällan sköts och följs upp så minutiöst som inom ramen för kontrollerade studier.

Behandling av metformininducerad laktacidos utgörs av snabb rehydrering, syrgasbehandling och försiktig tillförsel av buffertlösning. Om tillståndet inte snabbt förbättras efter insatt behandling, måste dialys tillgripas [8]. I svåra fall uppkommer ibland en terapirefraktär vasodilatorisk chock, som försvårar behandlingen och förvärrar laktacidosen och prognosen ytterligare [9, 10]. 

Fallbeskrivning

Patienten – en 66-årig man med hypertoni, typ 2-diabetes, warfarinbehandlat förmaksflimmer, ischemisk hjärtsjukdom och gikt – inkom med ambulans på kvällstid till akutmottagningen på grund av buksmärta och relativt plötsligt påkommen andfåddhet. Han var vaken och kunde själv redogöra för vad som föranlett besöket. Hustrun berättade att han varit ovanligt trött under den senaste månaden och somnat sittande vid flera tillfällen. Man hade dock inte noterat minskade urinmängder. Det senaste dygnet hade illamående, kräkningar och smärtor i rygg och buk tillkommit. Blodtrycket var 160/100 mm Hg och pulsen 100 slag/minut. 

Ett prov för artärblodgasanalys taget på akutmottagningen visade uttalad metabol acidos med pH 6,86, pCO2 2,4 kPa, bas-överskott –30 och laktat 18 mmol/l. Serumkreatinin var 832 μmol/l, B-Hb 118 g/l och P-glukos 3,0 mmol/l. Syresättningen var utan anmärkning. 

På väg till akut DT-undersökning av bröstkorg och buk blev patienten plötsligt försämrad med grav andningspåverkan, sviktande cirkulation och medvetandepåverkan. Patienten fördes då omedelbart till intensivvårdsavdelningen, där han omgående måste intuberas. Ventilatorbehandling påbörjades. Aktiv vätskebehandling med Ringer-acetat gavs, och Tribonat tillfördes. En noradrenalininfusion påbörjades med successiv doshöjning till 0,5 μg/kg/min utan påtaglig effekt på det låga blodtrycket. Kortison gavs på misstanke om sepsis. Ekokardiografi visade en lätt förstorad vänsterkammare med relativt goda kontraktioner och en ordinär högerkammare. På grund av mycket låg systemvaskulär resistans påbörjades ytterligare vasoaktiv behandling i form av adrenalin i stigande dosering samt vasopressin (Pitressin, upp till 0,2 E/min). 

Trots detta var det systoliska blodtrycket fortfarande omkring 50 mm Hg och patienten var oligurisk. Det framkom nu att patienten behandlades med metformin 1 000 mg 3 gånger dagligen, och på misstanke om metformininducerad laktacidos startades kontinuerlig dialys 7 timmar efter ankomsten. 

Ny ekokardiografi påföljande förmiddag visade god fyllnad och en ejektionsfraktion på ca 35 procent. Omkring lunchtid var det arteriella pH-värdet för första gången över 7,0, men samtidig analys av laktat visade 19 mmol/l, och patienten var fortfarande gravt cirkulatoriskt instabil. Kontakt togs med Giftinformationscentralen. En kronisk metforminförgiftning bedömdes som sannolik bakomliggande förklaring till patientens insjuknande, och man beslutade sig för att pröva tillförsel av metylenblått. 

Denna behandling påbörjades 12 timmar efter dialysstart. En bolusdos på 100 mg (1,3 mg/kg) gavs intravenöst och följdes av en infusion om 0,1 mg/kg/timme. Effekten var dramatisk. Inom 15 minuter efter bolusdosen ökade blodtrycket med cirka 15 mm Hg, laktatnivån i blod började äntligen sjunka, och man kunde successivt trappa ut de övriga vasoaktiva läkemedlen. Framåt kvällen, 6–7 timmar efter bolusdosen med metylenblått, hade artärblodgaserna normaliserats och laktatnivån sjunkit till 5 mmol/l. Behandlingen med metylenblått avslutades efter 27 timmar. Patienten uppvisade då tecken på viss övervätskning i form av bl a perifera ödem, men cirkulationen var stabil resten av vårdtiden. 5 dygn senare kunde patienten extuberas, och efter ytterligare 2 dygn byttes den kontinuerliga dialysen mot intermittent hemodialys. Knappt 2 veckor efter ankomsten hade njurfunktionen förbättrats så pass att dialysen kunde avslutas. 

Patienten skrevs ut till hemmet efter drygt 1 månads vård. Han var då väsentligen återställd, så när som på ett lätt försämrat närminne. S-kreatininvärdet vid utskrivningen var 113 μmol/l och vid återbesöket 3 veckor senare normaliserat. 

Man fann aldrig någon säker förklaring till patientens akuta njursvikt; metformin i sig är ju inte njurtoxiskt. Behandling med allopurinol hade dock satts in 1 månad före det akuta insjuknandet, och detta giktläkemedel har njursvikt som ovanlig biverkan. Dehydrering är annars en vanlig orsak till akut njurpåverkan, men någon betydande intorkning förelåg sannolikt inte med tanke på laboratorieprovsvaren och det höga blodtrycket vid ankomsten. Dock behandlades patienten med ACE-hämmare i låg dos sedan länge, och denna medicinering kan förstås ha bidragit.

Diskussion

Detta är så vitt vi känner till det första fallet i Sverige med svår metforminförgiftning som behandlats med metylenblått. Metylenblått eller metyltionin är ett organiskt tiazinfärgämne som sedan länge använts för färgning av vävnader, t ex för att lokalisera fistlar eller läckage. Medlet används också som antidot vid methemoglobinemi. Metylenblått hämmar enzymet guanylatcyklas som krävs för produktion av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). Denna egenskap gör att medlet kan vara effektivt i behandlingen av terapiresistent vasodilatorisk chock, där en kvävemonoxidutlöst accelererad cGMP-produktion ofta utgör en viktig mekanistisk delkomponent [11]. 

Metylenblått fungerar också som en potent hämmare av monoaminooxidas-A (MAO-A) och kan därför bidra till att utlösa ett serotonergt syndrom, vilket alltid måste beaktas vid dess användning [12]. Metylenblått har framgångsrikt använts som vasopressor i flera olika situationer, t ex i samband med brännskador [13] eller kardiopulmonell bypass [14]. Varierande resultat har rapporterats efter dess användning i samband med septisk chock [15, 16]. I enstaka patientfall har god klinisk effekt tidigare rapporterats vid förgiftning med amlodipin [17] och metformin [10]. Den rekommenderade doseringen av metylenblått då medlet används som vasopressor är en bolusdos om 1–2 mg/kg intravenöst givet under 10–20 minuter, följd av en infusion om 0,1–0,5 mg/kg/timme [10, 14]. Metylenblått (Methylthioninum chloride Proveblue 5 mg/ml)har i år blivit godkänt läkemedel i Sverige.

Den klassiska och rent metforminutlösta laktacidosen är av typ B, dvs laktacidos utlöst under aeroba förhållanden. I en studie uppmättes plasmakoncentrationen av metformin i ett patientmaterial där samtliga inkommit med metforminassocierad laktacidos [18]. Man kunde särskilja tre grupper: 1) typ A (anaerob laktacidos) orsakad av hypoxi på grund av andra sjukdomar och tillstånd och med terapeutiska nivåer av metformin i plasma, 2) typ B (aerob laktacidos) orsakad av markerad metforminackumulation i plasma och avsaknad av samtidiga hypoxiinducerande faktorer och 3) blandad, typ A + B, orsakad av tydlig metforminackumulation i kombination med hypoxiframkallande faktorer. Den första gruppen av metforminassocierad laktacidos har sämst prognos och den andra gruppen bäst [18, 19]. Den tredje gruppen är vanligast [18]. 

Nedsatt njurfunktion är en förutsättning för metforminackumulation, eftersom eliminationen av medlet är helt beroende av njurfunktionen [8]. Mekanismen bakom den metforminutlösta laktacidosen (typ B) är komplex. En ackumulation av metformin leder till accentuerad hämning av glukoneogenesen från laktat och till ökad laktatproduktion i tarmen [18, 20]. Den nedsatta njurfunktionen försämrar samtidigt eliminationen av laktat från blodet [8].

Patienten i den aktuella fallbeskrivningen hade av allt att döma laktacidos av typ B vid ankomsten till sjukhus, eftersom blodtryck, puls och syresättning var bra. Prov för S-metformin togs aldrig, vilket hade kunnat övervägas [21]. Hans tillstånd försämrades dock dramatiskt, varför den metformininducerade laktacidosen snabbt skiftade till den blandade typen (A + B), och detta förklarar att laktatnivån inte sjönk trots pågående dialys. 

Vi bedömer att behandlingen med metylenblått i detta fall starkt bidrog till den tillfredsställande utgången.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.