Järnintoxikation – förgiftning med lättillgängligt läkemedel

Järn är en essentiell metall som ingår i hemoglobin, myoglobin och en rad enzymer. Fritt järn är toxiskt för många organ. Då järnföreningar är irriterande kan tarmmukosan skadas vid överdosering så att tarmslemhinnans reglerande funktion sätts ur spel. Järn tas upp okontrollerat, mättar transferrinet och binds till albumin. När plasmaproteinerna är mättade stiger halten av fritt järn i blodet, vilket stör ATP-syntesen i mitokondrierna. Energibrist i cellerna leder till metabol acidos. 

Symtomen domineras av kräkningar, buksmärta och diarré som kan vara blodtillblandad. Vid lindrig–måttlig intoxikation stannar symtomen vid detta. I svåra fall kan metabol acidos, medvetandesänkning, kramper, cirkulatorisk chock och ibland leverpåverkan uppträda efter ett fritt intervall [1, 2]. Förloppet i svåra fall kan delas in i fyra faser (Fakta 1) [2]. 

Giftinformationscentralen har under de senaste tio åren kontaktats av sjukhus angående ca 40 fall av  järnintoxikation per år, av vilka knappt hälften rört barn. I Socialstyrelsens dödsorsaksregister har inget dödsfall registrerats på 20 år, men internationellt förekommer letala fall [3]. Livshotande järnförgiftningar är således ovanliga i Sverige, men mot bakgrund av ett aktuellt fall och det faktum att järntabletter ofta finns i hemmen och kan köpas receptfritt ser vi ett behov av att informera om handläggningen av förgiftningsfall.

Fallet

Fallet rör en kvinna i 20-årsåldern med ADHD, tidigare gastrisk bypass-operation och flera suicidförsök. Hon påträffades medvetandesänkt i hemmet sedan anhöriga larmat. Hon låg på golvet i svartfärgad diarré med tomma förpackningar märkta Ketogan, Dalacin, Propavan och Duroferon (100 mg, 100 st) runt sig. Bredvid fanns även ett halvt paket tvättmedel och ölburkar. Då hon kom till akutmottagningen hade 3–5 timmar gått sedan överdoseringen. Hon var motoriskt orolig och hade fluktuerande medvetandegrad (Glasgow Coma Scale 6–10). Hon kräktes upprepade gånger utan synliga tablettrester och kunde inte kommunicera adekvat. Pupillerna var normalstora och reagerade för ljus. Blodtrycket var 190/85 mm Hg och pulsen 130/minut. Syremättnaden var god utan syrgastillförsel och andningsfrekvensen 14/min. Artärblodgasanalys visade måttlig metabol acidos utan respiratorisk kompensation, pH 7,17, pCO₂ 5,4 kPa, pO₂ 16,7 kPa, basöverskott –14 mmol/l och laktat 3,5 mmol/l. 

Kontakt togs med Giftinformationscentralen. På misstanke om letalt järnintag (ca 160 mg/kg) påbörjades omedelbart antidotbehandling med deferoxamin (Desferal) i dosen 15 mg/kg/timme. Övriga blodprov visade bl a etanol 35 mmol/l,  negativt paracetamol, normala leverprov, lätt sänkt haptoglobin och Hb 162 g/l. Patientens fördes till IVA, där akut buköversikt visade tre suspekta konglomerat av misstänkta tablettrester i tunntarmen. Patienten var motoriskt orolig och klagade över smärta i rygg och mage. Man beslöt att söva och intubera henne inför tarmsköljning, som genomfördes med totalt 4 liter Laxabon. Detta resulterade i rikliga, vattentunna, svartfärgade diarréer. Urinen blev mörkt brunröd under natten. Blodtrycket sjönk successivt till runt 100 mm Hg systoliskt. Ringeracetat gavs intravenöst. Den metabola acidosen tilltog, och laktatvärdet steg upp mot 10 mmol/l, varför man tillförde totalt 400 ml natriumbikarbonat intravenöst. Upprepade försök att få svar på olika laboratorieprov, framför allt S-järn, misslyckades på grund av hemolys. Behandlingen med deferoxamin pågick oförändrad under natten. 

Dag 1. Först på förmiddagen kom det första S-järnvärdet, som var 131 μmol/l (referensvärde 9–34 μmol/l). Provet hade tagits ca 14 timmar efter överdosen. Patienten försämrades nu med tilltagande cirkulatorisk chock, som behandlades med stora mängder Ringeracetat och noradrenalininfusion. B-Hb sjönk successivt till 88 g/l. Även koagulationsproven försämrades (trombocyter 60 × 10⁹/l, APT-tid 104 s, PK(INR) 2,9). Konakion gavs. S-kreatinin steg till 180 μmol/l och transaminaser till ASAT 25 μkat/l och ALAT 21 μkat/l. Behandling med acetylcystein sattes in. Troponin T, som varit normalt vid ankomsten, steg till 63 ng/l. Patienten blev anurisk, varför kontinuerlig dialys påbörjades, ca 15 timmar efter tablettintaget. På eftermiddagen avslutades deferoxaminbehandlingen då S-järn sjunkit till 29 μmol/l. Ultraljudsundersökning av hjärtat visade normal kontraktilitet. Patienten var fortfarande kopplad till ventilator. Förnyad buköversikt visade inte tecken på patologi. Artärblodgaserna normaliserades. 

Dag 2. Tillståndet var väsentligen oförändrat, men S-järn steg åter till 54 μmol/l, ca 40 timmar efter tablettintaget. Deferoxaminbehandlingen återinsattes. B-Hb sjönk ytterligare, varför erytrocytkoncentrat tillfördes. Patientens leverprov förvärrades, och hepatolog kontaktades. 

Dag 3 och 4. Beslut fattades om att patienten inte var aktuell för levertransplantation. Uppvakningstest utfördes, varvid patienten tittade upp. Koagulationsstatus visade nu PK(INR) >8, trombocyter 23 × 10⁹/l, APT-tid 100 s och fibrinogen 0,6 g/l. Behandling gavs med fibrinogen och protrombinkomplexkoncentrat. Patienten försämrades ytterligare, med uttalad takykardi och lågt blodtryck. Blodgaserna visade åter tilltagande laktacidos. Patienten avled på morgonen i multiorgansvikt. Obduktionsrapporten påvisade rikligt med gråsvart tarminnehåll men inga oväntade fynd.

Diskussion

Deferoxamin är en välstuderad kelatbildare som bildar en ringstruktur tillsammans med järnjonen och minskar dess möjlighet att reagera med andra ämnen [4]. Utöver att deferoxamin är antidot vid järnintoxikation används det för diagnostik av tillstånd med ökad järninlagring och för behandling av sekundär hemokromatos. Duroferon innehåller järn i formen Fe²⁺ som absorberas i tarmen. Efter transport genom tarmmukosan når sedan järn blodbanan som Fe³⁺ och binds där till transferrin för vidare transport. Vid överdosering av järn når även Fe²⁺ blodbanan, och denna form är betydligt mer toxisk. Deferoxamin tar upp fritt järn från antingen plasma eller celler och bildar kelatet ferrioxamin. Deferoxamin tar däremot inte upp järn som är bundet till transferrin, hemoglobin eller andra järnhaltiga substanser i kroppen, varför det inte finns risk för efterföljande järnbristanemi. Eftersom det vattenlösliga ferrioxaminet utsöndras snabbt ökar deferoxamin eliminationen av järn via urin och avföring [5].

Handläggning vid järnöverdos

Järn binds dåligt till medicinskt kol, varför koladministration inte är indicerad. Ventrikelsköljning, eller kräksirap till småbarn, bör övervägas om många tabletter nyligen intagits. Duroferontabletternas storlek gör dock att de är svåra att få upp, även med den grövsta ventrikelsonden. Prov för S-järn bör tas vid ankomsten och följas varannan timme initialt. 

Rehydrering med Ringeracetat startas snarast då vätskeförluster är vanliga. Antidotbehandling ges omedelbart om patienten tros ha intagit mer än 60 mg Fe²⁺per kg kroppsvikt eller har uttalade gastrointestinala symtom eller metabol acidos. Annars inväntas svar på S-järn; vid ett värde över 90 μmol/l påbörjas behandling, som ges tills S-järn sjunkit under 40 μmol/l och patienten är väsentligen symtomfri och inte har acidos. Normalt ges deferoxamin som iv infusion i doseringen 15 mg/kg/timme [1]. Vid misstänkt stor överdos bör buköversikt övervägas tidigt då järntabletter är röntgentäta. Om kvarvarande depåtabletter påvisas i gastrointestinalkanalen kan tarmsköljning med polyetylenglykol (t ex Laxabon) vara av värde [6]. Skopi eller operation för avlägsnande av tablettkonglomerat kan i undantagsfall behövas [7].

Det aktuella fallet

Det bästa prognostiska värdet av en S-järnanalys fås normalt 4–6 timmar efter intagen dos [1]. I det aktuella fallet erhölls inga S-järnnivåer initialt, sannolikt på grund av hemolys i provrören. Någon koppling mellan järnintoxikation och hemolys in vivo finns inte beskriven, och om en sådan ändå förelegat borde haptoglobinvärdet varit betydligt lägre. 

Inget av de övriga intoxikationsmedlen som hittades bredvid patienten kan rimligen förklara multiorgansvikten eller den letala utgången. Etanol, propiomazin och ketobemidon kan ha bidragit till CNS-depressionen, men då pupillerna var normala och spontanandningen utan anmärkning vid ankomsten kan opiatdosen inte ha varit betydande. Klindamycin (Dalacin) har låg akut toxicitet. Det är oklart om patienten svalt något av tvättmedlet, men det fanns inga tecken på det i munhåla, svalg eller larynx i samband med intubationen. Tvättmedel i pulverform för hemmabruk har låg toxicitet.

Ventrikelsköljning var inget alternativ då patienten tidigare genomgått gastrisk bypass. Tarmsköljning utfördes dock. Man kan fråga sig om det faktum att patienten var bypassopererad kan ha haft betydelse för utfallet. Vid intag av terapeutiska doser är tarmabsorptionen av järn snarast nedsatt hos opererade, å andra sidan kan risken för järninducerad frätskada på tarmen i samband med en stor överdos vara ökad.

Koagulationsrubbningar, som i detta fall med stigande PK(INR), trombocytopeni och förlängd APT-tid, har beskrivits vid järnintoxikation. Järn har troligen en direkt effekt på och interagerar med flertalet vitamin K-beroende koagulationsfaktorer. Fritt järn påverkar också koagulationen genom att hämma trombinets effekt på fibrinogen och minska trombinproduktionen [8]. Leverpåverkan i samband med järnintoxikation är väldokumenterad. Det är ovanligt att hepatotoxicitet uppstår, men då så är fallet har mortaliteten rapporterats ligga upp mot 50  procent [9]. Av detta skäl bör man vid tilltagande leverpåverkan överväga levertransplantation [10]. En av orsakerna till att transplantation inte utfördes i detta fall var patientens psykiska ohälsa. 

Toxisk myokardskada efter järnförgiftning har rapporterats [11]. Vårt fall uppvisade påtaglig troponinstegring men bevarad vänsterkammarfunktion. Patientens urin blev rödbrun efter påbörjad antidotbehandling. Missfärgningen sker då järn bundits till deferoxamin och kelatet utsöndrats via njurarna. Färgförändringen kan ses som en bekräftelse på antidotens effektivitet. Det finns dock rapporterat återgång till normalfärgad urin trots pågående antidotbehandling och fortsatt höga halter S-järn [9, 12]. Akut njursvikt finns beskriven vid järnintoxikation och är då sannolikt en följd av cirkulationssvikt. Fritt järn är liksom kelat dialyserbart, men dialysbehandling har visats ha en försumbar eliminerande effekt så länge som njurfunktionen är intakt. Dialys tillgrips vid njurinsufficiens för att dialysera bort kelatet. 

Kunde vi ha handlat annorlunda?

Efter ett förgiftningsfall med dödlig utgång undrar man: Kunde vi ha handlat annorlunda? Borde deferoxamindosen ha varit högre? Det finns viss dokumentation som talar för att högre antidotdos skulle kunna vara motiverad i mycket svåra fall [13]. Det är emellertid välkänt att höga doser deferoxamin kan ge biverkningar som cirkulatorisk chock samt lung- och njursvikt [14], varför de flesta källor avråder från användning av höga deferoxamindoser [15].