Kopplingen mellan hjärnan och diabetes har varit känd sedan 1854 då den berömde franske fysiologen Claude Bernard upptäckte att diabetes kan framkallas genom att ledera botten på fjärde ventrikeln hos kaniner [1]. Det är välkänt att såväl typ 1-diabetes som typ 2-diabetes är förknippade med en ökad risk för senkomplikationer i centrala nervsystemet, såsom stroke, demens och möjligen Parkinsons sjukdom [2-4]. Mindre välkänt är att vissa neurologiska symtom även kan uppkomma akut vid hyperglykemi. Vi beskriver här ett fall (Fakta 1) med hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom (HNKS) och hemikoreatisk dyskinesi associerad med morfologiska förändringar i putamen.

Bland de akuta tillstånd som kan uppstå till följd av diabetes är hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom ett av de mest allvarliga med en mortalitet på 10–20 procent [5]. Fallet belyser ett ovanligt fenomen som går under flera benämningar men som brukar beskrivas som hemikorea/hemiballism associerad med hyperglykemi. Tillståndet beskrevs första gången 1960 [6]. Det är en komplikation som oftast debuterar i samband med hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom eller andra tillstånd av uttalad hyperglykemi.

Symtom

Symtomen består av ofrivilliga, ensidiga rörelser som debuterar i anslutning till, eller kort efter, en episod med hyperglykemi. De förekommer under hela den vakna tiden av dygnet och upphör under sömn. Prognosen förefaller vara god. Patienten i det beskrivna fallet hade till följd av symtomen svårigheter att gå och slog i föremål i omgivningen. Det finns i litteraturen fall beskrivna där de motoriska symtomen debuterat före behandling av hyperglykemi och sedermera mynnat ut i en diabetesdiagnos, men också fall med symtomdebut en tid efter att blodsockersänkande behandling initierats, som i det aktuella fallet [7-9].

Symtomen med ofrivilliga rörelser hör till gruppen dyskinetiska symtom och undergrupperas som korea eller ballism. De är närbesläktade och har gemensamt att de består av ofrivilliga rörelser i extremiteter. Ballism är mer ovanligt än korea och skiljer sig genom att de ofrivilliga rörelserna sker både i vila och i aktivitet samt att de är mer yviga, våldsamma och engagerar den proximala muskulaturen i större utsträckning. Korea är oftast bilateral, medan ballism oftare har en unilateral utbredning [10].

Epidemiologi

I en ämnesöversikt från 2002 inkluderades 53 patienter (22–95 år) med en medelålder på 71 år varav 64 procent var kvinnor [11]. En genomgång av alla patienter med korea/ballism på Mayokliniken i USA under 15 år visade att hyperglykemi som bakomliggande orsak endast sågs i ca 1 procent av fallen [12].

Diagnostik

Diagnosen ställs främst kliniskt men kan säkras av kombination med typiska neuroradiologiska fynd. Bilddiagnostiska fynd kan ses både med datortomografi (DT) och magnetresonanstomografi (MRT), men oftast i olika faser av förloppet [13]. Typiska fynd består av unilaterala högattenuerande områden i basala ganglier som ses vid nativ DT-undersökning eller som ökad signal på T1-viktad bild vid MRT-undersökning. T2-viktade bilder kan märkligt nog uppvisa både låg och hög signal i de drabbade områdena [11, 14]. HbA1c-värdet på 136 mmol/mol i det beskrivna fallet talar för att patienten gått med uttalad hyperglykemi under en längre tid. I akutskedet noterades dock inga avvikande dyskinetiska symtom, utan dessa uppenbarade sig under det sjätte vårddygnet. På grund av symtomen upprepade man DT-undersökningen. Drygt en månad senare hade DT-fynden gått i regress, men på kompletterande MRT-undersökning sågs hög signal i T1-viktad sekvens i motsvarande område. Kompletterande sekvens, förstärkt med gadoliniumkontrastmedel, visade ingen signifikant signalförändring från området. Förloppet visar vikten av kompletterande MRT-undersökning trots att tidigare verifierade DT-fynd gått helt i regress. 

Bland de differentialdiagnostiska orsakerna till unilateral hemikorea/hemiballism är ischemisk eller hemorragisk stroke i basala ganglier den vanligaste. Andra differentialdiagnoser inkluderar neoplasmer av olika genes, unilateral Sydenhams korea, SLE (systemisk lupus erythematosus) och vaskulitsjukdomar [15, 16].

Behandling

Viktigast för att häva symtomen är att uppnå euglykemi, vilket i många fall kan räcka för att de ska gå i total regress [17]. I de fall symtomen kvarstår finns ingen känd behandling som angriper bakomliggande orsak, men beskrivna symtomatiska behandlingar inkluderar haloperidol [13, 18] och tetrabenazin [19, 20], vilka båda används vid behandling av andra koreatiska sjukdomar. Patienten i fallet behandlades framgångsrikt med en relativt låg dos haloperidol och kunde efter uppnådd effekt återgå till hemmet med fortsatt behandling. Hon förbättrades kliniskt efter påbörjande av behandling redan efter några dygn och var vid klinisk kontroll en månad senare helt besvärsfri men fick kvarstå på behandling ytterligare en tid. Det finns ett stort spann av behandlingsduration till symtomfrihet rapporterat (1 dag–10 månader), med en medelduration på 6 månader [11]. I de fall där medicinsk behandling inte gett tillräcklig effekt har man i enstaka fallrapporter använt sig av djup hjärnstimulering alternativt stereotaktisk pallidotomi och då fått patientens symtom att avta [21-23].

Patofysiologi

Orsakerna bakom tillståndet är i dag inte klarlagda och flera teorier finns angående bakomliggande patofysiologiska mekanismer. Histopatologiska fynd vid hemikorea/hemiballism efter stereotaktisk biopsi har visat ökad mängd gemistocyter, en typ av astrocyter som ses vid akuta skador och som därför föreslagits som en möjlig orsak till de bilddiagnostiska fynden [13]. Petekiala blödningar har även föreslagits som en tänkbar mekanism [17], men i en fallrapport där man undersökt vävnad vid obduktion kunde inte ökad mängd järn i de drabbade områdena påvisas, vilket borde ha setts vid blödning [24]. Det faktum att symtomen i många fall försvinner i takt med att euglykemi uppnås bör även tala emot blödningsteorin och snarare för att metabola orsaker ligger till grund för tillståndet. En tredje teori som ofta nämns försöker förklara de dyskinetiska symtomen med att hyperglykemin leder till uppkomst av lesioner i subtalamuskärnan i basala ganglierna som sedan minskar inhiberande GABA-signalering till talamus, vilket skulle leda till ofrivilliga rörelser på den kontralaterala sidan [25].

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Peter Magnusson har erhållit föreläsararvode från Abbott, Alnylam, Boehringer Ingelheim, Bayer, Novo Nordisk, Medtronic och Pfizer. Åke Sjöholm har uppburit föreläsararvode från Boehringer Ingelheim, MSD och Astra Zeneca.

Fakta 1. Fallbeskrivning

En 85-årig kvinna sökte akutmottagningen med 2 veckors anamnes på dimsyn, yrsel, dysartri, muntorrhet och polydipsi med uppemot 9 liter i vätskeintag dagligen. Hon uppgav att hon hade stora urinmängder men inget illamående eller kräkningar. En anhörig hade även uppmärksammat att höger mungipa hängde något.

Patienten hade 11 år tidigare drabbats av en ischemisk stroke med dysartri och dysfagi, varpå acetylsalicylsyra 75 mg dagligen ordinerats. Tidigare hade patienten följts via njurmottagningen på grund av en atrofisk vänster njure och P-kreatinin 118 μmol/l, motsvarande glomerulär filtrationshastighet 42 ml/minut. Detta var i nivå med tidigare uppmätt kreatinin, som legat mellan 94 och 122 µmol/l. Det fanns ingen känd diabetes. 

Venösa prov som togs på akutmottagningen visade P-glukos 57,5 mmol/l (4,2–6,3 mmol/l), P-natrium 120 mmol/l (135–145 mmol/l), P-kalium 5,5 mmol/l (3,5–5,0 mmol/l) och P-urea 13,5 mmol/l (3,0–8,0 mmol/l). Utifrån detta beräknades P-osmolalitet (2 × Na++ urea + glukos) till 311 mosm/kg (285–295 mosm/kg). Blodgasanalys visade pH 7,38 (7,35–7,45), pO2 7,9 kPa (> 10 kPa), pCO2 5,4 kPa (4,6–6,0 kPa), B-laktat 1,3 mmol/l (0,7–2,5 mmol/l) och basöverskott –1,3 mmol/l (±3 mmol/l). Kapillära B-ketoner uppmättes till 0,3 mmol/l (< 0,6 mmol/l).

Patienten lades in på intensivvårdsavdelningen under 2 dygn med diagnosen hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom för tät monitorering under korrigering av vätskebalans och glukos. Behandlingen bestod initialt av en kombination av Ringer-acetat, Plasmalyte med natriumtillsats, NaCl med tillsats av sterilt vatten, insulin samt glukos med natriumtillsats. På grund av snabbt sjunkande P-glukos och stigande natrium under dag 2 minskades vätsketillförseln och insulindosen. DT av hjärnan gjordes på grund av ansiktsasymmetri med hängande höger mungipa, vilken visade ökad attenuering i putamen samt caput nucleus caudatus (Figur 1). I övrigt sågs inga tecken på färsk infarkt. HbA1c var 136 mmol/mol. 

Efterföljande vård gavs under en vecka på medicinavdelning med insulin och vätska på indikationen nyupptäckt typ 2-diabetes. Den sjätte dagen upprepades DT av hjärnan på grund av okoordinerade rörelser i extremiteter på vänster sida. Resultatet visade då oförändrade, eventuellt något mer högattenuerande, fynd i de tidigare beskrivna områdena (Figur 2). Koordinationsstörningarna var dock inte särskilt uttalade, och patienten skrevs därför ut till hemmet med uppföljning endast av sin nyupptäckta diabetes. 

Uppföljning

Sex veckor efter utskrivning sökte patienten åter akutmottagningen på grund av ofrivilliga rörelser i extremiteter på vänster sida. Hon berättade att symtomen uppkommit redan under det föregående vårdtillfället men att de sedan dess tilltagit i intensitet. Symtomen var konstanta dagtid men försvann nattetid, enligt maken. 

I status noterades att patienten släpade sin vänstra fot vid gång samt hade yviga ofrivilliga rörelser från vänster kroppshalvas extremiteter. Vid DT av hjärnan sågs fullständig regress av de tidigare beskrivna förändringarna i basala ganglierna och inget nytillkommet. 

Vidare utredning gjordes med EEG och MRT av hjärnan (Figur 3). EEG dag 2 visade ingen epileptiform aktivitet men en lätt förlångsammad postcentral grundrytm samt episodisk förlångsammad aktivitet över vänster hemisfär. MRT visade en hög signal i höger putamen på T1-viktade bilder men ingen kontrastuppladdning eller diffusionsinskränkning i det beskrivna området.

Patienten sattes in på haloperidol 1 mg 2 gånger dagligen som trappades ner till 0,5 mg 2 gånger dagligen efter 5 dygn i samband med utskrivning. Symtombilden hade då förbättrats men inte avtagit helt, och därför fortsatte behandlingen. 

Vid återbesök hos neurolog 2 månader efter utskrivning hade patientens ofrivilliga hemikoreatiska rörelser försvunnit och haloperidoldosen minskades till 0,5 mg per dag. Därefter gjordes en kontrollerande MRT-undersökning knappt 6 månader senare som visade markant regress av fynden i de basala ganglierna.