Figur 1. EKG regi­strerat på patienten i den aktuella fallbeskrivningen visar bradykardi som övergår till en pulslös multifokal ventrikeltakykardi (torsade de pointes).

Loperamid (Dimor, Imodium) säljs receptfritt på apotek för behandling av diarré sedan flera decennier. Vid normal användning är loperamid ett säkert läkemedel med få biverkningar.

Verkningsmekanism och farmakokinetik

Läkemedlet utövar sin effekt genom att binda till µ-opioidreceptorer i tarmen, vilket hämmar frisättningen av acetylkolin och prostaglandiner. Detta leder till minskad peristaltik. Loperamid är tämligen fettlösligt, men vid normal dosering är den systemiska biotillgängligheten mycket låg på grund av hög förstapassagemetabolism [1]. Loperamid är dessutom substrat för transportproteinet P-glykoprotein, som bland annat finns i tarmen och blod–hjärnbarriären och som pumpar tillbaka loperamid till tarmen och ut ur det centrala nervsystemet. 

Överdosering

Vid stor överdos blir dock både P-glykoproteinet och förstapassagemetabolismen mättade, vilket leder till en ökad biotillgänglighet [2-6]. Vid överdos kan därför centrala opioida effekter uppkomma, vilket kan utnyttjas för att uppnå eufori eller för självmedicinering mot utsättningssymtom till följd av annat opioid­missbruk. Många apotek har tagit beslut om att förvara loperamid bakom disk för att motverka stöld och missbruk.

Ökat missbruk

Det finns fallrapporter i litteraturen där upprepat intag av stora doser i missbrukssyfte har framkallat allvarliga kardiella effekter som förlängt QT-intervall, torsade de pointes eller andra ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd [4-10]. Verkningsmekanismen bakom loperamids hjärttoxiska effekter vid höga och upprepade doser är inte klarlagd, men det finns teorier om att natrium- och kaliumkanaler blockeras [6, 10]. Under perioden 2000–2013 fick Giftinformationscentralen i genomsnitt två samtal per år gällande överdos av loperamid. Åren 2014–2015 hade antalet ökat till elva samtal per år och 2016–2018 noterades en ytterligare ökning till 21 fall per år. Bland dessa fall ses även en ökning av upprepat missbruk av substansen. Rättsmedicinalverket rapporterade sju dödsfall per år i genomsnitt under perioden 2014–2017. Här presenteras ett fall av allvarlig arytmi, inkluderande upprepade episoder av torsade de pointes, efter missbruk av loperamid.

Fallbeskrivning

En yrkesarbetande kvinna i 40-årsåldern fick plötsligt två svimningsattacker i hemmet, varför anhöriga tillkallade ambulans. Vid ankomsten till akutmottagningen var hon vaken. EKG visade oregelbunden hjärt­rytm, breddökade QRS-komplex på 142 ms och en QTc-tid (korrigerad QT-tid) på 465 ms. Hjärtfre­kvensen var 80 slag/minut och S-kalium 3,8 mmol/l. Patienten lades in med telemetriövervakning. En datortomografiundersökning av torax planerades för att utesluta lungemboli. På röntgenavdelningen blev patienten plötsligt okontaktbar och pulslös. Hjärt–lungräddning påbörjades och hon vaknade efter några enstaka kompressioner. Ingen EKG-övervakning var kopplad. Efter datortomografin överfördes patienten till hjärtavdelning och 20 minuter senare visade telemetri­övervakningen två korta episoder av torsade de pointes (Figur 1). Första arytmiepisoden föregicks av bradykardi och var självterminerande, medan den andra snabbt defibrillerades till sinusrytm. En bolusdos magnesium, 10 mmol, gavs intravenöst och därefter magnesiuminfusion, 6 mmol/timme. Efter ytterligare några timmar lades profylaktiskt en temporär pacemaker in och frekvensen ställdes in på 85 slag/minut. 

Den andra sjukhusdagen framkom att kvinnan sedan ungefär ett år tillbaka intagit stora doser loper­amid, 3–10 förpackningar dagligen. Detta innebär 48–160 tabletter à 2 mg (96–320 mg) per dygn, vilket är 6–20 gånger högre än rekommenderad maxdos. Ini­tialt uppgav patienten att hon använt loperamid på grund av diarréer, men i ett senare skede framkom att intaget varit en strategi hon tagit till sig från internet efter en tids överkonsumtion av Citodon. Sambandet mellan långvarigt intag av stora doser loperamid och torsade de pointes bekräftades vid kontakt med Giftinformationscentralen, som rekommenderade att behålla pacemakern inställd på frekvensen 90 slag/minut till dess att spontanpuls och QTc-tid normaliserats samt att hålla S-K, S-Ca och S-Mg inom den högre delen av referensintervallen.

Vid avstängning av pacemakern dag 3 sågs normal QRS-tid, men kvarstående T-vågsnegativisering och förlängd QTc-tid. Dag 4 sågs samma EKG-bild som dagen före, men på eftermiddagen återkom en episod med torsade de pointes där overdrive-pacemaker inte hävde arytmin, utan narkosläkare tillkallades. När propofol gavs inför defibrillering gick pace­makern in och bröt arytmin. Dag 6 gjordes ett nytt försök att stänga av pacemakern. EKG visade sinusrytm. Under sen eftermiddag tappade kvinnan plötsligt medvetandet, och en typisk torsade de pointes sågs på nytt. Pacemakerfrekvensen ökades till 90 slag/minut, vilket bröt arytmin varvid kvinnan fick bärande pacemakerrytm och vaknade till. Dag 7–8 hade pacemakern bibehållen frekvens 90 slag/minut. Dag 9 sänktes pacemakerfrekvensen till 40 slag/minut, varpå patienten gick över i en normofrekvent sinusrytm. S-K var 4,5 mmol/l. Pacemakern avvecklades okomplicerat senare under dagen. Kvinnan skrevs hem dag 11 efter två dygn med invändningsfri hjärt­rytm. Kontakt etablerades med beroendevården eftersom kvinnan var motiverad till att få hjälp med sin beroendeproblematik.

Diskussion

Giftinformationscentralen har nyligen konsulterats kring ytterligare två patienter som intagit upprepade överdoser av loperamid under flera veckor och som uppvisade förlängd QTc-tid samt upprepade skurar med torsade de pointes. Samtliga dessa fall krävde många dygns övervakning och behandling på grund av återkommande arytmiepisoder. Giftinformations­centralen har numera lagt till loperamid på listan för högriskpreparat gällande denna arytmi, som bland annat även omfattar metadon och sotalol [11, 12]. Lämplig handläggning av patienter med toxiskt långt QT-syndrom beskrevs i Läkartidningen 2013 [11]. Behandlingen av toxininducerad torsade de pointes utgörs av magnesium intravenöst, kaliumsubstitution till övre referensnivån och hjärtfrekvenshöjande åtgärder (atropin, isoprenalin eller pacemaker). Defibrillering är endast indicerad vid persisterande puls­lös arytmi [11].

Den europeiska läkemedelsmyndigheten har uppmärksammat riskerna kopplade till överdos av loper­amid och har under 2017 ålagt tillverkarna att lägga till en varningstext i produktresumén [13, 14]. Giftinformationscentralen vill uppmärksamma förekoms­ten av missbruk och påminna om risken för allvarlig och återkommande arytmi vid upprepad överdosering. De patienter som drabbas kräver ofta långvarig arytmi­övervakning och behandling på sjukhus. Den svenska läkarkåren uppmanas att vid misstänkta liknande fall kontakta Giftinformationscentralen och även göra en biverkningsanmälan. Giftinformationscentralen och Läkemedelsverket följer utvecklingen noga som en del i rutinarbetet med läkemedelssäkerhet.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.