I norra Europa tenderar diabetes att snabbt kategoriseras i två huvudsakliga grupper, typ 1-diabetes eller typ 2-diabetes, jämte några mer ovanliga former (se nedan).

Typ 1-diabetes är en autoimmun sjukdom med förekomst av autoantikroppar, bland annat mot betacellsantigenet GAD-65 (glutaminsyradekarboxylas), vilket på sikt leder till insulinopeni på grund av snabb funktionshämning och destruktion av de insulinproducerande betacellerna.

Typ 2-diabetes är mer en kardiovaskulär livsstilssjukdom, där brist på motion och kaloriöverskott medför visceral fetma med åtföljande insulinresistens.

LADA (latent autoimmun diabetes hos vuxna) kan närmast beskrivas som en långsamt förlöpande typ 1-diabetes hos något äldre individer med gradvis autoimmun destruktion av betacellerna. Precis som nyligen påpekats har LADA inte sällan felklassificerats som typ 2-diabetes och patienter under flera år behandlats med perorala antidiabetika med successivt avtagande effekt [1].

Utöver dessa grupper finns bland annat ovanliga typer av monogen diabetes, till exempel olika former av MODY (maturity onset diabetes of the young), som det för närvarande finns inte mindre än elva kända subtyper av [2-4]. Enligt rådande diagnoskriterier karaktäriseras MODY av frånvaron av autoantikroppar mot beta­cellsantigen [2-4]. Är man antikroppspositiv så kan man alltså inte ha MODY – eller?

Allt eftersom den molekylärgenetiska diagnostiken blir mer raffinerad, lättillgänglig och ekonomiskt överkomlig står det klart att man kan drabbas av inte bara en typ av diabetes utan minst två, samtidigt eller konsekutivt.

Fallbeskrivning

Patienten var en man i 70-årsåldern med diabetes som debuterat vid 30 års ålder. Han hade lättare sensorisk diabetesneuropati och måttlig bilateral retinopati.

Påfallande många släktingar på mödernet hade dia­betes av en typ 2-liknande sort, vilket resulterade i att patienten blev diagnostiserad med MODY-3. Även hos patientens dotter var denna typ av diabetes säkerställd, då hon befunnits vara heterozygot för den patogena mutationen HNF1A:c.872dupC, p.Gly292Argfs*25, vilket är samma mutation som fadern bär.

Patienten hade även en tablettbehandlad hypertoni, hade behandlats med stent för vänstersidig njurartärstenos och utreddes för en kronisk normocytär anemi. Hans BMI var 27 kg/m2.

Vid mottagningsbesöket bestod patientens medicinering av NovoMix 30 (insulin) i dosen 25 + 25 E (det vill säga 50 E/d [0,62 E/kg]), metformin 850 mg 1 × 2, Trombyl (acetylsalicylsyra) 75 mg 1 × 1, Alfadil (doxazosin) 5 mg 1 × 1, metoprolol 50 mg 1 × 2, felodipin 10 mg 1 × 1 och losartan 100 mg 1 × 1.

Patienten hade ett HbA1c på 56 mmol/mol, LDL-kolesterol på 3,2 mmol/l och – överraskande nog – positiva IgG-titrar mot betacellsantigen GAD-65 (449 E/ml [referensvärde < 5 E/ml]), men inte mot IA-2 (islet antigen 2). Han blev insatt på Jardiance (empagliflozin) 10 mg 1 × 1 för att förbättra glykemin och för ökat kardiovaskulärt skydd samt atorvastatin 20 mg 1 × 1 mot dyslipidemin.

Vid senare provtagning bedömdes patientens endogena insulinproduktion som suboptimal, då nivån av C-peptid endast ökade från 0,22 till 0,33 nmol/l efter måltidsstimulering. Med anledning härav och pågående autoimmunitet beslutades att avsluta behandlingen med empagliflozin på grund av risken för ketoacidos, trots att HbA1c på 3 månader förbättrats till 48 mmol/mol. I stället insattes Trulicity (dulaglutid), en GLP-1 (glukagonlik peptid 1)-receptoragonist som utövar kraftfulla antidia­betiska effekter, i veckoberedning. GLP-1 har dessutom potentiellt trofiska och antiapoptotiska effekter på betacellerna (åtminstone i djurmodeller och i humana betaceller ex vivo) [5] och förbättrar dessa cellers glukos­känslighet [6] utan risk för hypoglykemi eller viktuppgång. GLP-1-baserad terapi har visat sig fungera väl vid MODY-3 [7-9]. Den klassiska behandlingen vid MODY-3 har dock i många år varit sulfonylurea, också med goda behandlingsresultat men med risk för hypoglykemi och viktuppgång. Insulinregimen behölls också av ovanstående skäl, medan där­emot metforminbehandlingen avslutades. Fyra månader senare var patientens HbA1c, vikt och insulindos i stort sett oförändrade.

Patientens dotter med MODY-3 var, till skillnad från fadern, negativ för autoantikroppar mot GAD-65, IA-2, ZnT8 (zinktransportör 8), ICA (islet cell antibodies) och insulin.

Patienter med MODY-3 har en ökad risk för adenomatos i levern [10]. Ultraljudsundersökning av levern visade emellertid inget avvikande.

Diskussion

MODY-3

MODY svarar för blott 3–4 procent av all diabetes i västvärlden. I Europa är MODY-3 den dominerande formen av monogen diabetes och orsakas av mutationer i transk­riptionsfaktorn HNF-1-alfa (hepatocytnukleär faktor 1-alfa) [11, 12]. Eftersom HNF-1-alfa är mycket betydelsefull för betacellens förmåga att syntetisera och frisätta insulin leder mutationer i denna transkriptionsfaktor till defekt insulinfrisättning [12]. Dock tar det ofta lång tid innan overt diabetes dia­gnostiseras, enär mutationer i HNF-1-alfa kompensatoriskt nedreglerar uttrycket av SGLT2 (natriumglukoskotransportör 2) i njurarna [4]. Detta medför sänkt njurtröskel med ökad glukosuri, vilket sänker nivån av P-glukos. Samma mekanism utnyttjas för övrigt av den senaste klassen av antidiabetiska läkemedel, SGLT2-hämmare.

Dubbel diabetes

Patienten i denna fallbeskrivning hade två sorters dia­betes, dels en monogen form (MODY-3), dels en autoimmun form riktad mot ett känt betacellsantigen (GAD-65). Detta är ett oväntat och överraskande fynd, då MODY-3 och autoimmun diabetes inte har speciellt mycket patogenetiskt gemensamt vad gäller betacellsdysfunktion. Mutationen i HNF-1-alfa resulterar i defekt insulinsekretion, medan den autoimmuna processen medför apoptotisk celldöd, två helt väsensskilda mekanismer. I vilken utsträckning den autoimmuna processen bidragit till patientens klena insulinproduktion är omöjligt att säga, men kommer att följas över tid, och vi utvärderar därvid också om den GLP-1-baserade terapin kan bromsa eller reversera detta. Det sannolika är dock att han kommer att behöva fortsätta med insulin i någon form.

Samexistens av monogen och autoimmun diabetes är ovanlig, men inte unik. Enstaka fallbeskrivningar har publicerats [13], liksom mer systematiska genomgångar [14-16]. I ett tjeckiskt material var ca 30 procent av MODY-3-patienterna också positiva för antikroppar mot GAD-65 [15], men däremot endast 1 procent i en brittisk studie [16] och 15–20 procent i en skandinavisk rapport [14]. Samvariation mellan biomarkörer för auto­immun diabetes och andra typer av monogen diabetes än just MODY-3 har också beskrivits [14-16]. Intressant nog har en SNP (enbaspolymorfi), rs2650000, i genen för HNF-1-alfa visats predisponera för autoimmun diabetes [17].

I den kliniska vardagen är vi benägna att klassificera diabetes hos enskilda patienter som en typ, men på senare år har konceptet dubbel diabetes kommit att diskuteras allt mer i den vetenskapliga litteraturen [18-22]. Inte minst beror detta på att övervikt och fetma breder ut sig i stora delar av världen och även drabbar patienter med typ 1-diabetes. Att lida av typ 1-diabetes medför förstås inget skydd mot att få bukfetma och därmed påföljande insulinresistens, ett kardinalfynd vid typ 2-diabetes. Många patienter med typ 1-diabetes har således de facto även typ 2-diabetes med de kardiovaskulära riskfaktorer den senare innebär. I flertalet studier definieras dubbel diabetes som typ 1-diabetes kombinerat med metabola synd­romet. Dubbel diabetes är inte ett etablerat begrepp utan avser diabetes som är orsakad av två helt olika verkningsmekanismer. Frekvensen av komorbididet varierar: i ett tyskt material var den ca 25 procent, och individer med dubbel diabetes hade kraftigt ökad risk för såväl mikrovaskulära som makrovaskulära komp­likationer jämfört med enbart typ 1-diabetes, oberoende av glukoskontroll [18], en bild som i allt väsentligt liknar den i en subgruppsanalys i DCCT (Diabetes control and complications trial) [20]. Helt nyligen visades i en svensk studie att ökande BMI vid typ 1-diabetes hos män var associerat med ökad risk för mortalitet, kardiovaskulär sjukdom och hjärtsvikt [22]. Det har även rapporterats att obesitas och insulinresistens kan interagera med immunsystemet och därmed aggravera den autoimmuna attacken [23].

Slutligen visar en fallbeskrivning att man även kan drabbas av trippel diabetes: MODY-3 med typ 1-diabetes och metabola syndromet [24].

Sensmoralen i denna rapport är att det ena inte utesluter det andra (eller tredje), något att ha i åtanke inte minst vid en oväntad försämring av glykemisk kontroll.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Åke Sjöholm har uppburit föreläsnings- och konsultarvoden från Boehringer Ingelheim, MSD, Astra Zeneca, Sanofi och Pfizer.