En toxisk testikel – ovanlig orsak till hypertyreos

Tyreotoxikos, kännetecknat av förhöjda nivåer av sköldkörtelhormoner och en patologiskt ökad metabolism, är ett vanligt tillstånd med flera etiologiska faktorer. Oftast är det associerat med Graves sjukdom, toxisk nodös struma eller exogent intag av sköldkörtelhormon. I mer sällsynta fall kan tyreotoxikos emellertid uppträda som ett paraneoplastiskt syndrom sekundärt till överproduktion av humant koriongonadotropin (hCG) från germinalcellstumörer, såsom icke-seminomatös testikelcancer (NSGCT) [1-11]. 

Denna paraneoplastiska manifestation är mycket sällsynt, men väl dokumenterad i litteraturen, särskilt hos patienter med icke-seminomatös testikelcancer, där mycket höga hCG-nivåer kan observeras. Orsaken till att vissa patienter utvecklar hypertyreos, medan andra med lika höga hCG-nivåer inte gör det, är inte fullständigt klarlagd. Det har spekulerats i att posttranslationella modifieringar av hCG, såsom sialylering eller glykosylering, kan påverka dess biologiska aktivitet och därmed dess förmåga att aktivera TSH-receptorn [12].

Fallpresentation

Patienten är en 53-årig man med tidigare god hälsa, som under hösten 2020 började uppleva en gradvis försämring i sitt allmäntillstånd. Han noterade en ökande trötthet, minskad arbetslust, illamående samt en känsla av uppblåsthet i magen. Dessutom observerade han en viktnedgång på flera kilo under de senaste veckorna. Initiala laboratorieprov visade avvikelser som indikerade hypertyreos, med förhöjda nivåer av fritt T3 (8,2 pmol/l; referensintervall 3,9–7,7) och fritt T4 (22 pmol/l [ref 12-22]) samt ett lågt TSH (0,03 mE/l; referensintervall 0,5–4,3). Tyreoideastimulerande hormonreceptorantikroppar (TRAk) var negativa (0,8 E/l). CRP var lätt förhöjt (7,0 mg/l), medan SR låg inom referensintervallet (5 mm/h). På basen av dessa fynd remitterades patienten från hälsocentralen till vår endokrinologklinik för vidare utredning.

Under tiden, i väntan på utredning på endokrinkliniken, försämrades patientens tillstånd och han sökte kirurgisk akutvård på grund av tilltagande buksmärtor och illamående. Patienten minskade totalt 5 kilo i vikt på en månad, vilket ledde till att han remitterades för gastroskopi enligt standardiserat vårdförlopp. Gastroskopin visade dock inga tecken på malignitet eller annan patologi.

Då symtomen kvarstod blev patienten inlagd på kir­urgisk akutvårdsavdelning för ytterligare undersökningar. En datortomografi av torax och buk visade en omfattande metastasering till levern, lungorna och lymfkörtlarna. Vidare utredningar, inklusive en ultraljudsledd punktion av levermetastaser, bekräftade misstanken om en malign process.

Vid första besöket på vår endokrinologklinik visade upprepade blodprov en progressivt förvärrad tyreotoxikos med stigande nivåer av fritt T3 (14,1 pmol/l) och fritt T4 (43 pmol/l), medan TSH var praktiskt taget omätbart (<0,01 mE/l). TRAk förblev negativa (0,8 E/l), och TPOak var låga (8 E/l). Trots dessa värden hade patienten utöver viktnedgång inga typiska symtom på tyreotoxikos, och genesen bedömdes som oklar. Behandling med tiamazol (5 mg × 2) inleddes.

Vid en multidisciplinär konferens diskuterades patientens fall med utgångspunkt från preliminära histologiska resultat från leverbiopsin. Dessa pekade starkt på en germinalcellstumör, med särskild misstanke om testikelcancer. Förhöjda nivåer av hCG (7 240 E/l; referensintervall 0–2) bekräftade diagnosen ytterligare. Ultraljudsundersökning av skrotum visade ett lågattenuerande område i vänster testikelparenkym, vilket bekräftade lokalisationen.

Med anledning av dessa fynd bedömdes patientens hypertyreos av oss som hCG-inducerad tyreotoxikos sekundärt till en germinalcellstumör, och tiamazol avvecklades efter 2 veckors behandling.

Patienten diagnostiserades med icke-seminomatös testikelcancer, stadium IV, med omfattande metastasering till lever, lungor och lymfkörtlar. hCG-nivåerna steg snabbt, och 2 veckor efter den första mätningen uppnåddes den högsta nivån, 180 910 E/l. Behandlingen inleddes med 2 cykler PEI-kemoterapi (etoposid, cisplatin och ifosfamid). Trots detta visade hCG-nivåerna en otillräcklig nedgång (12 738 E/l efter 2 cykler), vilket ledde till en justering av behandlingen till TIP-kemoterapi (paklitaxel, cisplatin och ifosfamid), vilket resulterade i en betydande minskning av hCG-nivåerna till 228 E/l.

Under de följande månaderna genomgick patienten ytterligare kemoterapikurer samt en dubbel autolog stamcellstransplantation. Vid uppföljande provtagningar noterades en fortsatt nedgång i hCG-nivåerna till 17 E/l, och vid den senaste telefonuppföljningen med endokrinmottagningen var också patientens sköldkörtelprov normaliserade (TSH 1,5 mE/l; fritt T4 12,9 pmol/l; fritt T3 5,4 pmol/l; TRAk 0,8 E/l).

Diskussion

Tyreotoxikos orsakad av hCG är en mycket sällsynt form av hypertyreos, ofta associerad med tillstånd som producerar mycket höga nivåer av hCG, och uppfattas som ett paraneoplastiskt fenomen [1-11]. Här presenterar vi ett fall hos en 53-årig man med metasta­serande icke-seminomatös testikelcancer och samtidig hypertyreos relaterad till extremt förhöjda nivåer av hCG. När cancern behandlades sjönk hCG-nivåerna drastiskt och patienten blev ånyo eutyreoid. 

Det kan vara svårt att misstänka hypertyreos hos dessa patienter, eftersom symtomen till stor del överlappar med dem vid metastaserande cancer. Förekoms­ten av hypertyreos hos patienter med disseminerad icke-seminomatös testikelcancer har rapporterats vara 3,5 procent, men närmare 50 procent hos dem med höga hCG-nivåer (>50 000 E/l) [7]. 

Patofysiologiskt producerar germinalcellstumörer glykoproteinet beta-hCG, som består av alfa- och beta-subenheter. Alfa-subenheten är identisk med TSH och beta-subenheten liknar luteiniserande hormon (LH) [7]. Den förhöjda hCG-nivån stimulerar via alfa-subenheten TSH-receptorn i tyreoidea och orsakar därigenom hypertyreos. En studie av cellkulturer från mänsklig sköldkörtel visade att 1 mikroenhet av hCG motsvarar 0,0013 mikroenheter av TSH avseende affinitet för TSH-receptorn [13]. Ibland ses även gynekomasti, beroende på att hCG via beta-subenheten aktiverar LH-receptorn [7]. Dessa samband illustreras schematiskt i Figur 1.

Hos kvinnor med hydatidiform mola, trofoblastisk tumör eller koriokarcinom, som är tillstånd med starkt förhöjda hCG-nivåer, är hypertyreos ett välkänt fenomen [7, 9]. Gestationell hypertyreos med hyper­emesis gravidarum hos gravida kvinnor under första trimestern anses också orsakas av en övergående steg­ring av hCG-nivåerna [7, 9].

Även om hCG-inducerad hypertyreos är mycket ovanlig, är kännedom om tillståndets existens viktig. Därigenom kan patienter bland annat besparas långvarig behandling med tyreostatika, som är behäftade med olika biverkningar, till exempel neutropeni på grund av benmärgstoxicitet, vilket kan komplicera cytostatikabehandling mot cancern.

Det rekommenderas också att jodhaltiga kontrastmedel i möjligaste mån undviks vid radiologiska undersökningar vid detta tillstånd på grund av risk för tyreotoxisk kris [9].

Extremt höga hCG-nivåer kan även interferera med laboratoriets immunanalys för hCG (så kallad Hook-effekt), vilket resulterar i falskt låga resultat [9]. Vid misstanke om detta rekommenderas hCG-analyser i en spädningsserie. Motsatsen förekommer också: heterofila antikroppar kan producera falskt höga hCG-värden.

Tyreotoxikos inducerad av hCG bör övervägas hos patienter med germinalcellstumörer och mycket höga hCG-nivåer. Effektiv behandling av den underliggande maligniteten kan leda till normalisering av sköldkörtelfunktionen.