Prevention och protektion vid ­diabetesnefropati

Typ 2-diabetes är en av de snabbast ökande icke smittsamma sjukdomarna i världen [1]. Den globala prevalensen av diabetes beräknas öka från 6,4 procent år 2010 till 7,7 procent år 2030, och den största ökningen väntas ske i utvecklingsländerna [2, 3]. Diabetesnefropatin är en av de mest allvarliga sjukdomskomplikationerna till diabetes. Man beräknar att ca en tredjedel av alla typ 2-diabetiker utvecklar diabetesnefropati, som är den vanligaste orsaken till avancerad njursvikt (end-stage renal disease, ESRD) i världen. En allmänt förbättrad överlevnad, demografiska faktorer, ökad incidens av övervikt samt minskad fysisk aktivitet är faktorer som har påverkat diabetesepidemin [4, 5].

Andelen typ 1-diabetiker med terminal njursvikt har minskat under de senaste decennierna. Enligt en finsk studie var den kumulativa incidensen av terminal njursvikt hos typ 1-diabetiker  2,2 procent efter 20 års sjukdomsduration respektive 7,8 procent efter 30 års duration. Denna trend har verifierats i andra studier [6, 7]. I en långtidsuppföljning av den amerikanska multicenterstudien DCCT (Diabetes control and complications trial) av typ 1-diabetiker visades att njurfunktionen efter ca 20 år bevarades bättre i gruppen med intensiv metabol kontroll (2 procent med eGFR under 60 ml/min) jämfört med i en kontrollgrupp (5,5 procent) med konventionell behandling [8]. Tidigt sjunkande GFR hos typ 1-diabetiker är en riskfaktor för att utveckla progredierande njurpåverkan vid diabetesnefropati  [9].

Av patienter med typ 2-diabetes har ca 20 procent mikroalbuminuri redan vid diagnostillfället, vilket förklaras av att sjukdomen ofta varit latent under en längre tid [10, 11]. I den brittiska UKPDS (United Kingdom prospective diabetes study) [12] studerades 5 097 typ 2-diabetiker. Där var den årliga incidensen av mikroalbuminuri 2 procent, och ca 25–30 procent av typ 2-diabetikerna uppvisade mikroalbuminuri efter 10 års sjukdomsduration. Hos betydligt färre (ca 5 procent) progredierade mikroalbuminurin till makroalbuminuri, och ca 1 procent hade förhöjt kreatininvärde efter 10 års uppföljning. Den relativt låga prevalensen kan ha påverkats av den höga årliga kardiovaskulära mortaliteten (19 procent) i samma population. Den kumulativa mortaliteten hos typ 2-diabetiker med makroskopisk albuminuri och/eller njurpåverkan har visats vara 7,7 procent högre än i en population av njurfriska utan typ 2-diabetes när man justerat för kön och ålder [13]. 

Vid diabetes typ 1 ses tidigt förhöjd GFR (hyperfiltration). Det är dock omdiskuterat om detta har betydelse för senare utveckling av diabetesnefropati. De huvudsakliga histologiska förändringarna vid diabetesnefropati sker i glomeruli. Vid dålig metabol kontroll sker mesangiell expansion, sannolikt till följd av ökad produktion av matrix och glykosylering av matrixproteiner. Nya studier har visat att även ökad oxidativ stress och hypoxi i njurvävnaden kan vara viktiga patofysiologiska mekanismer [14, 15]. Tidigt ses även förtjockning av det glomerulära basalmembranet. De klassiska lesionerna av nodulär glomeruloskleros vid manifest diabetesnefropati beskrevs av Kimmelstiel och Wilson på 1930-talet. Medan de ultrastrukturella förändringarna i njurarna är identiska vid typ 1- och typ 2-diabetes (Fakta 1) är makroangiopati och arterioskleros ofta mera uttalade vid diabetes typ 2. 

Diagnosen diabetesnefropati ställs oftast utifrån en typisk klinisk bild, utan att verifieras med njurbiopsi. Samtidig förekomst av retino- och/eller neuropati talar starkt för diabetesnefropati, framför allt hos typ 1-diabetiker. Det är dock viktigt att komma ihåg att proteinuri vid diabetes kan orsakas av en annan underliggande njursjukdom. Njurbiopsi eller annan utredning är indicerad när sjukdomsförloppet avviker från det förväntade, eller om det finns atypiska fynd, t ex avsaknad av retinopati (Fakta 2). Diabetiker med atypisk bild, och de som trots intensifierad behandling har progredierande njursvikt, bör remitteras för njurmedicinsk bedömning senast vid eGFR 30 ml/min/1,73 m². Äldre diabetiker med stabil njurfunktion kan oftast följas och behandlas inom primärvården, men vid specifika frågeställningar (t ex behandling av renal anemi och acidos) kan njurmedicinsk expertis tillfrågas.  

Albuminuri och njurfunktion

Diabetesnefropati delas in i fyra olika stadier (Tabell I). Långvarig proteinuri är en markör för risken att utveckla nedsatt njurfunktion på sikt. Mängden albumin som läcker, och tiden som patienten läcker albumin, är avgörande faktorer för progress av diabetesnefropati. Risken för makrovaskulära komplikationer och kardiovaskulära händelser ökar parallellt med progress från mikroalbuminuri till nefropati och med avtagande njurfunktion [16-19].

Utsöndringen av albumin i urinen varierar och påverkas av t ex urinvägsinfektion, feber, fysisk ansträngning, menstruation samt hjärtsvikt. För diagnosen mikroalbuminuri rekommenderas två positiva fynd vid provtagning vid tre olika tillfällen inom 3–6 månader. Dygnssamling av urin har varit standardförfarande vid diagnos av albuminuri, men det är besvärligt för patienten. Det blir också en kostsam och osäker metod om samlingen inte genomförts på rätt sätt. Dygnssamlingen har alltmer ersatts av stickprov av urin för bestämning av kvoten urinalbumin mot kreatinin (U-albumin/kreatinin) från ett (Tabell II) [20, 21]. Beräkning av U-albumin/kreatinin i morgonurin rekommenderas i första hand, och har visats vara överlägset dygnssamling vad gäller att förutse kliniska händelser vid diabetesnefropati [22].

Albuminuri och eGFR bör följas årligen efter fem års sjukdomsduration hos typ 1-diabetiker, och hos typ 2-diabetiker årligen efter diagnos eftersom mikroalbuminuri kan förekomma hos typ 2-diabetiker redan vid diagnostillfället [8, 10, 11].

Renoprotektiv behandling vid mikroalbuminuri är en sekundärpreventiv åtgärd som helt eller delvis kan hindra progress till manifest njursjukdom, och dessutom påverka förekomsten av makrovaskulära komplikationer. Man har visat att tidig och intensiv behandling av albuminuri kan påverka sjukdomsprognosen påtagligt både vid typ 1- och typ 2-diabetes [23-25]. Även om mikroalbuminuri är det tidigaste symtomet av diabetesnefropati kan njurfunktionen försämras till följd av makroangiopatisk sjukdom, oavsett utsöndring av albumin inom normalområdet [26]. Njurfunktionen hos diabetiker ska därför följas årligen oavsett mängden albuminuri. 

Blodtryck, albuminuri och renoprotektiv behandling

Förhöjt blodtryck, dålig metabol kontroll, rökning, övervikt och genetiska faktorer är de viktigaste riskfaktorerna för dia-betesnefropati [27, 28]. Långsiktig intensiv behandling med avseende på samtliga kända riskfaktorer hindrar sjukdomsprogressen [29, 30]. 

Hypertoni är en viktig prognostisk faktor vid diabetes-nefropati. Medan hypertoni utvecklas i takt med avtagande njurfunktion vid typ 1-diabetes är hypertoni vanligt vid typ 2-diabetes redan före diagnos. Rekommenderat målblodtryck för diabetiker är omdiskuterat och varierar enligt de senaste riktlinjerna, beroende på njurfunktion och förekomst av albuminuri [31-33]. Blodtrycksmålet 140/80 mm Hg kan användas som ett behandlingsmål vid diabetes utan njursjukdom, men ett lägre blodtrycksmål (≤130/80 mm Hg) rekommenderas i flera internationella riktlinjer vid diabetes med njursjukdom och albuminuri [31, 33]. En sänkning av det systoliska trycket till under 120 mm Hg hos typ 2-diabetiker med måttliga organkomplikationer var fördelaktig i en studie, men vid mer avancerad diabetesnefropati var behandling till samma blodtrycksnivå relaterad till ökad mortalitet [34-36]. Individuell anpassning av målblodtrycket bör därför göras, med beaktande av kardiovaskulärt status och ortostatisk hypotension [37]. 

ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister (ARB) är förstahandspreparat vid prevention och behandling av diabetesnefropati. Förutom den blodtrycksänkande effekten minskas ofta det intraglomerulära trycket och sannolikt även den glomerulära permeabiliteten [38], med minskad proteinuri som följd. Den sammanlagda effekten av behandlingen är en bättre bevarad njurfunktion genom förbättrat blodtryck och minskad proteinuri [30, 39]. 

Kliniska studier har visat en mer effektiv blodtryckssänkning och minskad proteinuri vid dubbel blockad av renin–angiotensin–aldosteron-systemet (s k dubbel RAAS-blockad =  ACE-hämmare + ARB), men den renoprotektiva effekten är sämre, och risken för biverkningar ökar jämfört med behandling med ACE-hämmare eller ARB  [40, 41]. Liknande negativa resultat ses i ALTITUDE-studien, som avbröts då dubbelblockad med reninhämmaren aliskiren och en ACE-hämmare eller ARB ökade risken för komplikationer jämfört med enkelblockad [42]. Renoprotektiv behandling med ACE-hämmare eller ARB har positiva effekter i alla stadier av diabetesnefropati [43] men behandlingen bör inledas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion,  t ex enligt behandlingsalgoritm i Läkemedelsboken 2011–2012  [44]. För att nå maximal nytta av renoprotektiva åtgärder bör behandlingseffekten säkerställas och värderas var 3–6:e månad. Noteras bör att ACE-hämmare/ARB är kontraindicerade vid graviditet.

Övrig renoprotektion

Hyperglykemi är en betydande riskfaktor för progress av mikroalbuminuri både hos typ 1- och typ 2-diabetiker [12, 45]. Det är viktigt att välja rätt läkemedelsbehandling för metabol kontroll vid olika stadier av diabetesnefropati [46]. Övervikt är i sig en riskfaktor för njurfunktionspåverkan [47], även utan diabetes. De patofysiologiska förändringarna i njurvävnaden som orsakas av övervikt liknar förändringar som man ser vid diabetesnefropati [48]. Viktminskning efter obesitaskirurgi kan vara gynnsamt för njurfunktionen och minska albuminuri hos patienter med eller utan diabetes [49, 50], men flera långtidsstudier behövs för bättre evidens.

Huruvida hyperlipidemi påverkar progress av diabetesnefropati har inte kunnat visas i kliniska studier, men statinbehandling rekommenderas för att minska risken för makrovaskulära komplikationer [51].