Fortfarande oklart om steroider framkallar eget beroende

Frågan om den beroendeframkallande effekten hos anabola androgena steroider har diskuterats i över två decennier. Många användare av anabola androgena steroider har rapporterat känslor av eufori i samband med sina kurer. När det påvisades att den opioida antagonisten naloxon kan framkalla abstinenssymtom som liknar dem som detekteras hos heroinberoende, drogs slutsatsen att anabola androgena steroider kan ge ett opioidlikt beroende [1]. I många påföljande studier kom detta att tonas ned och man talade mer om ett beroende kopplat till de fysiska fenomen som steroiderna gav upphov till. Steroiderna gav inga rus likt heroin eller kokain. När djurexperimentella modeller för studier av steroidernas effekter blev tillgängliga blev frågan åter aktuell. I försök med hanråttor visade det sig att anabola androgena steroider kan öka frisättningen av β-endorfin i hjärnans belöningssystem [2], och dopaminblockerare kunde tydligt reducera självadministrering av testosteron hos hamstrar [3]. Slutsatsen drogs att beroende av anabola androgena steroider ska gälla som en relevant diagnos, men det krävs vissa anpassningar för att få den helt likställd med substansberoende [4].

Vid tullens och polisens beslag av anabola androgena steroider finner man i de flesta fall en uppsjö av olika preparat. Det handlar om läkemedel som gonadotropinfrisättande substanser, aromatashämmare, 5α-reduktashämmare, β-adrenerga agonister med flera, preparat som primärt används för att minimera biverkningar och optimera träningsresultat. Utöver detta finner man också olika narkotikaklassade läkemedel som opioida preparat och bensodiazepiner, men även traditionella narkotika som cannabinoider och centralstimulerande medel. Flera studier som utförts vid olika beroendekliniker i Sverige rapporterar dessutom att just blandmissbruk är vanligt hos steroidanvändare. Nyligen redovisade t ex forskare vid Beroendecentrum i Örebro läns landsting att över 80 procent av steroidanvändarna har använt cannabis, 50 procent använder centralstimulantia regelbundet och över 25 procent någon gång har använt opioida läkemedel men också heroin [5]. Liknande resultat bekräftas från flera andra regioner i landet, och bilden verkar vara densamma i städerna Göteborg, Stockholm och Örebro [6].

Med kännedom om omfattningen av dessa kombinationer av läkemedel och droger inser man att det kan vara svårt att få ett helhetsgrepp om missbruket av anabola androgena steroider i hela dess vidd. Är det steroiderna som är huvuddrogen och en inkörsport till andra missbrukssubstanser eller är det tvärtom? Kan det vara användande av anabola androgena steroider som leder till användande av övriga droger eller är det andra faktorer? En förklaring som gjorts gällande är att steroidanvändare som inleder träningsaktiviteter tar centralstimulantia för att kunna orka med alla pass, att de använder bensodiazepiner för att få bra sömn och opioider för att mildra smärtsymtom från eventuella skador. Detta kan vara en möjlig förklaring till kopplingen med andra droger. En annan tänkbar förklaring är att anabola androgena steroider ger en synergistisk effekt på andra drogers effekt. Detta skulle teoretiskt kunna ge upphov till exempelvis ökat välbefinnande eller påverkad toleransutveckling. Många av effekterna förefaller dock vara högst individuella. Hur en viss individ svarar varierar, och detta kan bero på genetiska olikheter. De personlighetstyper som har större benägenhet att använda droger är också överrepresenterade bland dem som uppger att de tar anabola androgena steroider [7]. Bland ärftliga faktorer som associerats med risk för utveckling av drogberoende finns ett flertal genvariationer som har betydelse för funktioner i belöningssystemet. En viss genpolymorfi som förekommer i den opioida μ-receptorn (A118G) har t ex visats vara överrepresenterad hos individer med alkohol- och opiatberoende [8, 9]. När det gäller motsvarande genpolymorfi hos användare av anabola androgena steroider finns få om ens några studier publicerade.

I en amerikansk studie från 1999 rapporterades att ca 10 procent av en grupp heroinberoende patienter hade inlett sitt substansmissbruk med intag av anabola androgena steroider. Det var en mångdubbling av den siffra på bara 0,5 procent som samma forskare noterat tio år tidigare [10]. Från dessa studier började man med större allvar diskutera huruvida anabola androgena steroider kunde vara en inkörsport till ett beroende av opioider. Flertalet andra studier har senare även visat att det tycks finnas påtagliga kopplingar mellan anabola androgena steroider och de endogena opioida systemen. Det är också känt att dessa system har funktionell betydelse såväl för smärtmodulering som för processer som styr beroendeutveckling. När det gäller utveckling av ett beroende står det klart att hjärnans belöningssystem kan tillskrivas en central roll och har ställts i ett särskilt fokus vid studier av samband mellan anabola androgena steroider och beroende [11].

För att skapa förståelse för mekanismer som ligger bakom anabola androgena steroiders effekter i samband med beroende får studier av belöningssystemet en särställning. Att utföra studier på mänskliga individer i det sammanhanget har sina självklara begränsningar, både ur tekniska och etiska aspekter. Men som i så många andra försök att studera funktioner i det centrala nervsystemet kommer också här de djurexperimentella modellerna till stor hjälp. De beteenden som studeras – belöningsberoende, impulsivitet, nyfikenhet och tvångsbeteenden – är väldigt primitiva och väl konserverade ur evolutionsgenetiska aspekter. De mekanismer som styr belöningsberoende hos primater är ur neurokemisk synvinkel i stort sett identiska med dem hos t ex gnagare. Det finns således starka skäl att anta att de forskningsresultat som tas fram vid studier av råttor och möss i många avseenden är överförbara till människa.

Steroiderna och belöningssystemet

Ett flertal studier, de flesta utförda på råtta, har kunnat visa att anabola androgena steroider i flera avseenden påverkar de områden i hjärnan som förknippats med belöning och beroende. Steroiderna ger hos gnagare upphov till effekter på beteende, i likhet med beroendeframkallande droger. I t ex Conditioned place preference (CPP), som är en vanlig modell för test av beroendepotentialen hos droger, har anabola androgena steroider visats ha en tydlig effekt [12]. Andra studier har kunnat visa att experimentdjur upprätthåller ett fortsatt intag av testosteron även om det leder till negativa effekter på deras hälsa [12, 13]. Det är också visat att två veckors tillförsel av anabola androgena steroider i höga doser leder till en minskad utveckling av morfintolerans hos möss [14]. Vidare: i studier där råttor ges fritt val att antingen dricka vatten eller alkohol, så dricker råttor som utsatts för långvarig behandling med höga doser av anabola androgena steroider (nandrolon) betydligt mer alkohol än råttor som inte förbehandlats med steroider [15]. Belöningssystemet ingår i s k limbiska strukturer, där dopamininnehållande nervceller spelar en huvudroll. Ökning av dopamin i en kärna som kallas nucleus accumbens ger upphov till eufori och välbefinnande. Dopaminaktiviteten i detta område kontrolleras av endorfiner som signalerar via inhiberande GABA-celler. Det finns endorfiner (enkefaliner och β-endorfin) som ser till att dopamin ökar och ger eufori, men samtidigt moduleras eller motverkas denna ökning av endorfiner (dynorfiner) som ger motsatt effekt.

Genom att kombinera beteendemodeller, som CPP och andra självadministreringsmodeller, med biokemiska analyser kan man fastställa på vilket sätt anabola androgena steroider interagerar med hjärnregionernas signalsystem av relevans för belöningsupplevelser och beroende. Steroidframkallade effekter på belöningssystemet har i djurförsök kunnat blockeras med endorfinantagonisten naltrexon [12, 13] och dopaminantagonister som klozapin [12]. I humanförsök kunde en opiatlik abstinens framkallas med endorfinantagonisten naloxon [1]. I djurexperimentella försök har man dessutom påvisat att olika steroiderpreparat har en påtaglig effekt på de viktiga endorfinsystem som balanserar hjärnans belöningssystem. Det har således publicerats rapporter som beskriver hur anabola androgena steroider, om de tillförs experimentdjur i höga doser, kan skapa en snedställning i belöningssystemet som är i överenstämmelse med den beteendeförändring som observerats [15, 16].

Anabola androgena steroider kan alltså påverka flera endogena signalsubstanser (GABA, glutamat, endorfiner, dopamin m fl) i hjärnans belöningssystem och åstadkomma en förändring som förklarar en ökad känslighet för andra beroendeframkallande droger [17]. Det är också uppenbart att anabola androgena steroider har en euforiskapande effekt och en viss beroendepotential. Man bör dock i detta sammanhang poängtera att steroidernas effekt inte står i paritet med de klassiska rus-/drogeffekter som kan uppkomma vid intag av amfetamin, kokain eller heroin. Det handlar mer om en långsiktig effekt, där även den ökade muskelmassan från psykologisk synpunkt blir en bidragande orsak till belöningen.

Inkörsport till beroende av opioider och centralstimulantia

Under de senaste 15 åren har ett antal studier publicerats som visar interaktioner mellan anabola androgena steroider och de endogena endorfina (opioida) systemen. I huvuddelen av dessa studier har steroidpreparatet nandrolondekanoat använts. Denna så kallade prekursor är en av de vanligast förekommande och mest populära av de olika anabola androgena steroidpreparat som finns tillgängliga. Dekanoatet är avsett att injiceras intramuskulärt och har en halveringstid på ca sex dagar [18]. Det är intressant att notera att denna ester har en påtaglig effekt i jämförelse med grundsubstansen nandrolon, vars halveringstid i plasma bara är 30–40 minuter (Figur 1) [19]. I många djurexperimentella studier har olika gnagare fått anabola androgena steroider i en dos som beräknas vara ca 40 gånger högre än den terapeutiskt verksamma. Denna suprafysiologiska dos motsvarar i många fall den som brukas av steroidanvändare ute i samhället [20].

I fråga om steroideffekter på hjärnans belöningssystem har studier i djurexperiment visat att kronisk behandling med höga doser av anabola androgena steroider ger en kraftig ökning av nivåerna av β-endorfin [2, 21], vilket i sin tur torde svara för ökade nivåer av det euforiserande dopaminet. Försök på råttor har dessutom visat att kronisk behandling med anabola androgena steroider i höga doser även skapar en obalans mellan de endorfiner som kontrollerar dopaminnivåerna. Balansen mellan dynorfin, som bromsar dopaminfrisättning, och det dopaminförstärkande enkefalinet i belöningssystemet förändrades [16]. En tydlig effekt noterades även i dopaminsystemet, där steroiderna tydligt påverkade förhållandet mellan dopaminreceptorerna D1 och D2 [22]. Även de enzymer som kontrollerar nivåerna av de aktuella endorfinerna genomgick en steroidinducerad aktivitetsförändring [23]. De effekter som tillförsel av anabola androgena steroider åstadkom på endorfin- och dopaminsystemen i dessa studier var dessutom helt i överensstämmelse med de förändringar i beteende som djuren uppvisade och som också observerats hos män som frekvent tar anabola androgena steroider. Det handlar då inte minst om individer som börjat med steroider och som så småningom hamnat i ett beroende av opioider. Det bör dock framhållas att många, och till och med fler, steroidanvändare hamnar i ett missbruk av centralstimulantia, som amfetamin och kokain. Studier av steroidanvändare i Örebro visade att, utöver opioider, även cannabis och amfetamin intogs [5]. Djurexperimentella studier har även visat att förbehandling med anabola androgena steroider gör djuren mer känsliga för just amfetamin [24] och att steroiderna neurokemiskt förstärker effekten av kokain på hjärnan [25]. Slutsatsen är alltså att anabola androgena steroider i höga doser åstadkommer en förändring i endorfina och dopaminerga system som leder till att individen känsliggörs för missbruk av andra droger [11].

När det gäller interaktionen mellan anabola androgena steroider och nervcellerna på molekylär nivå kan steroiderna verka på olika målproteiner. Det klassiska är att de penetrerar cellmembranet och binder till intracellulära receptorer som i sin tur påverkar cellens proteinsyntes, dvs steroidreceptorkomplexet binder till DNA och inducerar en transkription och därpå en translationsprocess. De proteiner som därvid bildas svarar sedan för effekten. Många steroideffekter, inte minst de som utövas i CNS, uppkommer inom tidsintervall som är avsevärt kortare än de som en proteinsyntes skulle ta i anspråk. Därför har det föreslagits att anabola androgena steroider också kan utöva sina effekter genom att påverka cellytereceptorer (membranbundna), som medierar effekter avsevärt snabbare.

Det endorfina system som nämnts ovan är nära kopplat till andra system, som GABA-, glutamat- och inte minst det ovan beskrivna dopaminsystemet. GABA-systemet, och framförallt GABA-A-receptorerna, har också visat sig påverkas av behandling med anabola androgena steroider [26]. Man vet dessutom att det finns bindningsställen för neurosteroider på just GABA-A-receptorer. Många av de kända neurosteroiderna interagerar med samma enzymsystem som vissa anabola androgena steroider. Enzymet 5α-reduktas är t ex viktigt för metabolismen av såväl nandrolon och testosteron som allopregnanolon, en av de mest välkända neurosteroiderna. Det är rimligt att anta att höga doser av anabola androgena steroider då även indirekt kommer att påverka kända bindningsställen för neurosteroider som det på NMDA-receptorn, men framför allt dem på GABA-A-receptorer. Detta skulle förklara de snabba effekter på vissa beteenden som observerats efter intag av anabola androgena steroider. Huruvida snabba effekter involverar interaktion med dopaminsystemet är inte helt klarlagt, men metabolismen av dopamin undersökts i ett flertal studier. Bland annat har det visats att anabola androgena steroider kan påverka dopaminmetabolismen i nucleus accumbens [27-29].

Effekter på området utanför belöningssystemet

Anabola androgena steroider påverkar förutom belöningssystemet även ett antal andra områden i hjärnan som är associerade med beteenden vid beroende och missbruk. Studier har t ex visat att gnagare som behandlats med nandrolondekanoat uppträder mer dominant i tävlingssituationer [30]. Dessutom uppvisar dessa djur en lägre grad av rädsla och ångestliknande beteende i modeller där flykt- och frysbeteende studerats [15]. Vidare visar beteendestudier att gnagare blir aggressiva av anabola androgena steroider [15, 24, 31]. I många fall är låga serotoninnivåer kopplade till ett ökat aggressivt beteende hos försöksdjur. Behandling med testosteronpropionat har också visat sig sänka serotoninnivåerna i vissa hjärnregioner. Viktiga endogena substanser, som de ovan nämnda enkefalinerna, glutamat och GABA, men också substans P, vilkas nivåer påverkas av steroidbehandling, har vidare visat sig vara av central betydelse vid mediering av aggressivt beteende. Anabola androgena steroider förefaller dessutom kunna ge såväl additiva som synergistiska effekter i närvaro av andra droger och läkemedel. Den ovan nämnda kombinationen av nandrolondekanoat och amfetamin som rapporterats ge upphov till en påtaglig synergistisk effekt avseende aggressivt beteende i försöksdjur [24] är ett exempel på detta.

Kombinationen steroider och tillväxthormon

Flera studier har visat att många användare av anabola androgena steroider kombinerar sitt steroidintag med andra hormonpreparat som insulin, IGF-1 (insulin-like growth factor 1) och tillväxthormon [5]. Att t ex tillväxthormon i likhet med anabola androgena steroider även används som dopningsmedel är känt inom vida kretsar. Vad som är mindre känt är att tillväxthormon dessutom analogt med anabola androgena steroider uppvisar påtagliga effekter på CNS. Tillväxthormon kan till och med interagera med steroideffekter på vissa CNS-relaterade beteenden [32]. Vid sidan om förstärkande effekter på minne och kognition [33] finns dokumenterade tillväxthormoneffekter på livskvalitet [34]. Hormonets förhöjande effekt på livskvalitet inkluderar en stimulerande effekt på välmående som rapporterats även vid tillväxthormonterapi. I samband med tillväxthormonbehandling har ökade koncentrationer av β-endorfin kunnat påvisas i cerebrospinalvätska, vilket ledde till slutsatsen att hormonet via endorfiner stimulerar dopaminfrisättning i belöningssystemet och därmed ger upphov till välbefinnande [35]. Tillväxthormoneffekten på välbefinnande kan också komma från hormonets effekt på nervcellstillväxt [36]. Tillväxthormon kan alltså förstärka vissa effekter av anabola androgena steroider, medan andra effekter förefaller kunna reverseras [32].

Steroider och DSM-kriterier

Det står således klart att djurstudier under det senaste årtiondet har visat att anabola androgena steroider påverkar hjärnans belöningssystem på ett sätt så att beroende kan uppkomma. Beteendestudier styrker biokemiska resultat som samlats in parallellt i dessa studier. Bland människor har det uppskattats att ca 25–30 procent av användarna av anabola androgena steroider utvecklar ett långvarigt beroende av steroider [4, 37]. Det finns dock stora skillnader när det gäller hur droger som alkohol och kokain ger upphov till beroende vid jämförelse med anabola androgena steroider. De befintliga DSM-IV-kriterierna för beroende är inte utformade för anabola androgena steroider, utan dessa ligger under kategorin övriga droger. Det har föreslagits att anabola androgena steroider vid lanseringen av DSM-5 borde haft en egen kategori, även om så inte blev fallet. Ett anpassat klassificeringsförslag har dock utarbetats på de nio befintliga DSM-IV-kriterierna för beroende [38]. Denna nya modell har testats och visat sig fungera väl. Diagnostiseringen av steroidberoendet med denna modell bedöms ha samma tillförlitlighet som andra former av beroende [39].

Andra har föreslagit att anabola androgena steroider bör vara del av en större grupp av utseendeförbättrade droger, så kallade APED (appearance-enhancing drugs) [40], detta då de traditionella drogkriterierna blir alltför förenklade eftersom ett antal andra faktorer, som blandmissbruk, störd kroppsuppfattning och ätstörningar, är frekvent förekommande bland användare av anabola androgena steroider. I denna APED-grupp skulle man förutom anabola androgena steroider även hitta tillväxthormon, insulin, koffein, efedrin och flera andra substanser [40, 41]. APED-användare har föreslagits bli klassade efter vilket slags utseende de eftersträvar, t ex maximal muskelmassa eller en »slimmad« muskulös kropp.