Misstänk PANDAS hos barn med akuta neuropsykiatriska symtom

Tvångssyndrom betraktas som ett ångesttillstånd och behandlas med kognitiv beteendeterapi (KBT) och serotoninupptagshämmare (SRI) [1, 2]. Vid barndomsdebut läker 12–35 procent av fallen ut spontant, medan övriga kommer att ha skovvisa symtom eller utveckla ett kroniskt förlopp [3]. Mycket talar för att sjukdomen är heterogen. 

En subgrupp med specifik etiologi har på senare år utkristalliserats. Det gäller barn som insjuknar akut med tvångssyndrom och/eller tics, där allt mer talar för att sjukdomsbilden utgör en autoimmun sjukdom som kan utlösas av β-hemolyserande streptokocker grupp A. År 1998 publicerades en fallserie där 50 barn med sjukdomsbilden ingick, specifika diagnoskriterier upprättades och tillståndet benämndes »pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections« (PANDAS) [4]. 

Omdiskuterad diagnos

Sedan dess har forskarsamhället diskuterat och även ifrågasatt diagnosens validitet. Skälen är flera: (a) även andra infektioner, t ex mykoplasma [5] eller fästingburna infektioner [6], har i enstaka fall rapporterats utlösa en liknande bild, likaså encefaliter medierade av autoantikroppar mot t ex N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorn [7]; (b) man har inte prospektivt kunnat säkerställa ett tidsmässigt samband mellan streptokockinfektion och klinisk försämring [8, 9]; (c) även psykotiska symtom har beskrivits; (d) tillståndet kan gå i remission utan behandling och slutligen (e) även ungdomar och unga vuxna tycks kunna utveckla sjukdomsbilden. 

Samtidigt har stödet på senare år ökat för att PANDAS faktiskt utgör en entitet som klinisk skiljer sig från »vanligt« tvångssyndrom [10-12] och att sjukdomen identifierats över hela världen [13-15]. Dessutom har man i en eftergranskning av en negativ behandlingsstudie faktiskt kunnat påvisa behandlingseffekt i en subgrupp karakteriserad av ett mycket akut insjuknade parat med svår separationsångest [9]. 

Med åren har det kliniska underlaget ökat, och i en sammanställning av ca 400 fall kunde man skönja ett mönster som kännetecknar sjukdomen [10]. Mot bakgrund av detta har en mer övergripande beteckning lanserats, »pediatric acute-onset neuro-psychiatric syndrome« (PANS) [10], där man frångår krav på etiologi och prepubertalt insjukande (insjuknandeålder upp till 21 år). Dessutom kan antingen tvångssyndrom, tics och/eller svår anorexi utgöra ett obligatoriskt diagnoskriterium [10, 11] (Tabell I). Här använder vi termen PANDAS som ett samlingsnamn för infektionsrelaterade tvångssyndrom, men vi inkluderar den symtombredd som beskrivs i PANS-kriterierna.

Uppkomstmekanismer

Hypotetiskt kan PANDAS ha en uppkomstmekanism som påminner om den för Sydenhams korea, en autoimmun postinfektiös neurologisk manifestation av reumatisk feber hos genetiskt predisponerade individer. 

Sydenhams korea, beskriven 1676 av den brittiske läkaren Thomas Sydenham, är i dag ovanlig i västvärlden. Sjukdomen karaktäriseras av neurologiska symtom som korea, fingerspel, tvångssymtom och emotionell labilitet, men även hudsymtom, kardit och dysartri kan förekomma [16]. Dessutom har tal- och skrivsvårigheter, svårigheter med skolarbete, nedsättning av handfunktion, balansrubbningar, muskelsvaghet, personlighetsförändring, ångest, vredesutbrott och uttalad sömnighet rapporterats vara vanligt förekommande [17]. Sydenhams korea uppstår som en reaktion på en obehandlad streptokockinfektion, där korsreagerande antikroppar reagerar mot celler i basala ganglierna [18]. I misstänkta fall av PANDAS har man ibland också kunnat uppmäta förhöjda koncentrationer av korsreagerande antikroppar i serum och sjunkande nivåer vid symtomremission [18].

Sydenhams korea och PANDAS: likheter och skillnader

Symtombilden vid Sydenhams korea och PANDAS har påtagliga likheter men också olikheter: t ex ser man en förhöjd antikroppsbildning mot vissa neuronala ytantigener vid Sydenhams korea, medan detta inte har påvisats vid PANDAS [19]. Hypotesen att PANDAS är resultat av en autoimmun process, där basala ganglierna angrips, har således ännu inte bekräftats. Däremot har antikroppar mot lysogangliosid GM1, som i sin tur kan förändra signaleringen i nervcellen, identifierats [18]. Ytterligare stöd för en immunologisk genes är ökad förekomst av autoimmuna sjukdomar överlag hos mödrar till barn med PANDAS jämfört med normalbefolkningen (18 respektive 5 procent) [20]. 

Nyligen har man i en djurmodell med streptokockinfekterade råttor identifierat autoantikroppar mot dopamin 1- och dopamin 2-receptorer, som även beskrivts vid Sydenhams korea [21]. Det är väl känt att nervsystemet och immunsystemet interagerar med bl a cytokiner som kommunicerar och kontrollerar det immunologiska svaret. Cytokiner utgår från immunologiskt verksamma celler, men även andra celltyper, inklusive nervceller, producerar och reagerar på cytokiner. De är också involverade i den normala neuronala utvecklingen, t ex avseende cellers synapsformation och migration [22]. Studier pågår kring cytokinernas roll vid PANDAS [13].

Symtombild

Symtombilden vid PANDAS utgörs av ett mycket hastigt insjuknande i tvång och/eller tics hos ett prepubertalt barn eller i undantagsfall hos ungdomar med svår anorexi [4, 10]. Föräldrar kan ofta ange exakt tidpunkt för sjukdomsutbrottet och en eskalering under loppet av 2–3 dygn. Barnet kan beskrivas som »besatt« med uppspärrade ögon och vidgade pupiller. Ibland försvinner symtomen efter 6–8 veckor; i andra fall återkommer de med ett sågtandsartat förlopp [23]. 

I många fall ses ett tydligt tidssamband (<2 veckor) med en infektion med β-hemolyserande streptokocker grupp A, men subkliniska eller icke-detekterbara infektioner utesluter inte PANDAS [23]. Även andra psykiska symtom förekommer, ofta flera samtidigt, varav de vanligaste är koncentrationssvårigheter, hyperaktivitet, separationsångest, emotionell labilitet och sömnstörning [10]. Personlighetsförändring i form av trotssymtom, aggressivitet, irritabilitet och regressivt beteende (t ex bebisspråk) är också vanligt [10, 14]. Sensorisk överkänslighet för ljud och ljus, taktila och visuella upplevelser (t ex att saker flyter) [4, 24-26], mardrömmar och, mer sällsynt, syn- och hörselhallucinos [10], paranoida symtom, katatoni [27, 28] och anorexi [29, 30] förekommer också. 

Det är vanligt med försämring av finmotoriken med svårigheter att skriva och rita. Subtila koreiforma rörelser i form av »pianospelande« fingerrörelser kan noteras, t ex när patienten står med utsträckta armar och spretar med fingrarna och blundar. Motorisk klumpighet [12] och plötsliga gångsvårigheter har rapporterats, liksom förlust av kognitiva förmågor, särskilt avseende matematiska färdigheter och visuospatial förmåga [11, 31]. Andra ofta beskrivna symtom är täta urinträngningar och nytillkommen sängvätning [10]. I en jämförande studie skiljde sig PANDAS-gruppen från andra barn med tvångssyndrom genom ökad förekomst av tics, urinträngningar, hyperaktivitet, trots, impulsivitet, rädsla vid sänggående, separationsångest, avvikande rörelser i händer och fingrar samt försämrad handstil och skolprestation, medan social fobi däremot var vanligare i gruppen med tvångssyndrom utan PANDAS [32]. 

Utredning

I det akuta skedet bör en svalgodling göras, som dock kan befinnas vara negativ eftersom neurologiska symtom kan uppstå halvårsvis efter infektionen [33, 10]. Parade serumprov kan tas för att följa antikroppstitrar mot streptolysin O (AST) och DNAs B. Förhöjda titrar är vanliga, även bland symtomfria 7–12-åringar [23], men dubblerade eller halverade titrar ger stöd för pågående eller genomgången infektion. I en fall–kontrollstudie var åtminstone en titer förhöjd hos 100 procent med PANDAS mot 63 procent bland kontrollerna [12]. Magnetkameraundersökning anses överflödig för diagnostiken [34]. Den kan dock påvisa en 10–15-procentig volymökning av basala ganglierna som är reversibel vid framgångsrik behandling [27, 35]. 

Nyligen har en amerikansk grupp påvisat en lovande biologisk markör för att säkerställa diagnosen PANDAS. Serum eller likvor från personer med akut symtomgivande PANDAS inducerar i nervceller förhöjd aktivitet av enzymet kalcium-/kalmodulinberoende proteinkinas II (CaMK II), en nivå som dock är lägre än vad som har visats vid Sydenhams korea [18]. Analysen har börjat användas kliniskt [36] och kan nu beställas även i Sverige (Wieslab AB, Malmö). 

Klinikern bör göra differentialdiagnostiska överväganden mot neurologiska sjukdomar som systemisk lupus erythematosus (SLE), Tourettes syndrom, Sydenhams korea, autoimmunt utlöst psykossjukdom, schizofreni och somatiseringssyndrom.

Behandling: antibiotika, immunmodulering, plasmaferes

Baserat på klinisk erfarenhet förordas långvarig antibiotikabehandling, i första hand med fenoximetylpenicillin (PcV), motsvarande den vid reumatisk feber, som förstahandsbehandling [37]. En kontrollerad behandlingsstudie med PcV (250 mg × 2) under fyra månader, inkluderande 37 barn med PANDAS, utföll dock negativt. Hela 35 streptokockinfektioner uppstod under behandlingstiden, vilket antogs bero på att behandlingen inte upprätthöll tillräckliga antibiotikanivåer under hela dygnet. Andra orsaker till det negativa resultatet kan vara för få inkluderade fall men också att den patofysiologiska immunreaktion som kan antas ligga bakom PANDAS redan skett och inte längre är påverkbar med antibiotika. Andra antibiotika, som cefalosporiner, amoxicillin med klavulansyra (Spektramox) och makrolider (azitromycin eller erytromycin) kan övervägas om inte PcV har avsedd effekt, men hittills har endast PcV och azitromycin undersökts i kontrollerade studier [38]. 

På vissa håll förordas antibiotikabehandling oavsett om det finns stöd för en infektion eller inte [11]. Det kan förefalla paradoxalt att ordinera antibiotika om ingen säkerställd infektion föreligger, men antibiotika kan eventuellt ha effekt genom andra mekanismer än direkt angrepp på bakterier [39]; klavulansyra har t ex dopaminerga effekter [40]. Emellertid kan antibiotikabehandling främst motiveras för att förebygga återfall (som kan vara svårare att kupera med återupptagen antibiotikabehandling) eller för att en gradvis förvärring av symtomen ska förhindras uppkomma vid upprepade skov. Mot den bakgrunden kan behandling upp till genomgången pubertet försvaras, förutsatt att klinisk förbättring inträffat under påbörjad behandling. 

Vid Sydenhams korea i kombination med reumatisk feber rekommenderas behandling upp till 21 år [34]. I svårare fall kan immunmodulerande behandling med intravenöst immunglobulin (IVIG) [41] eller plasmaferesbehandlingar övervägas [24]. Det finns flera hypoteser om vilka mekanismer som medierar den antiinflammatoriska och autoimmunhämmande effekten av IVIG [42]. En hypotes är att symtomreduktionen är ett resultat av elimination av antistreptokockantikroppar som antas korsreagera med nervvävnad [43, 44]. I en kontrollerad behandlingsstudie på barn gavs fem plasmaferesbehandlingar under loppet av två veckor, alternativt IVIG (Gamunex 100 mg/ml infusionsvätska) 1 g/kg kroppsvikt eller placebo under två konsekutiva dagar. Den aktiva behandlingen resulterade i ca 50 procents symtomreduktion, medan placebo hade en negligerbar effekt [26]. Hos 14 av 17 barn kvarstod behandlingseffekten vid en ettårsuppföljning. 

Plasmaferesbehandling hade effekt på tvångssyndrom, ångest och emotionell labilitet och även på tics [26]. En öppen fallserie redovisar också god effekt hos vuxna som haft tvångssymtom under många år [15]. Ibuprofen, en prostaglandinhämmare, kan ha viss tillfällig symtomlindrande effekt om symtomen tilltar, t ex vid en tillstötande infektion. Tonsillektomi kan också övervägas [45, 46].

SRI i andra hand

Behandling med SRI får i sammanhanget ses som andrahandsbehandling. Doseringen av SRI ska inledningsvis vara låg och höjas varsamt eftersom barn med PANDAS-bild tycks vara påtagligt biverkningskänsliga [11], och uppvarvning har rapporterats. En positiv men tillfällig effekt av prednisolon (2 mg/kg kroppsvikt eller max 60 mg dagligen under fem dagar) har föreslagits kunna förutsäga om patienten kommer att svara på IVIG-behandling eller inte. För denna rekommendation finns dock ingen publicerad evidens, och risken för mani bör beaktas. Emellertid är det visat att prednisolon snabbare än placebo minskar de motoriska symtomen vid Sydenhams korea [47].

Som kliniker kan man notera mycket varierande sjukdomsbilder och förlopp hos olika patienter med akut insjuknande i en sannolikt autoimmun neurologisk-psykiatrisk sjukdomsbild [9]. Fallbeskrivningar i Fakta 1 återspeglar den mångfasetterade bilden. 

Diskussion 

Även om streptokockinfektioner är vanliga hos barn är det inte vanligt med uttalade neurologiska-psykiatriska symtom. Det är belagt att infektion med streptokocker kan utlösa en autoimmun process, som vid reumatisk feber och Sydenhams korea, och att det som ett led i sjukdomsbilden då kan finnas tvångssymtom, tics, ångest eller personlighetsförändring. Det finns nu också klara belägg för att infektioner kan utlösa akuta neurologiska-psykiatriska tillstånd utan samtidig svår korea.

När man konfronterats med typiska fall är det svårt att bortse från möjligheten att relativt enkla medicinska åtgärder, som tidigt insatt antibiotikabehandling, IVIG eller plasmaferes, hade kunnat förskona patienterna från en invalidiserande livslång sjukdom. Enhetlig handläggning av PANDAS försvåras av att (a) tvångssyndrom är ett heterogent sjukdomstillstånd; (b) en enhetlig laboratoriemarkör för säkerställande av diagnosen PANDAS saknas; (c) även om ett enskilt fall har utlösts av en streptokockinfektion är det i den kliniska situationen ofta svårt att i efterhand påvisa att infektion förelegat; (d) dessutom kan möjligen PANDAS tänkas utlösas av andra i dag okända faktorer. 

I Socialstyrelsens nationella riktlinjer för ångestbehandling klassificeras profylaktisk antibiotikabehandling vid »medelsvårt tvångssyndrom (PANDAS)« som »FoU«, dvs något som kan ske inom ramen för klinisk forskning. I dag är såväl vem som ska behandla dessa barn som behandlingens längd och dosering oklara. I publicerade studier anges lägre doser och över kortare tid än vad som i klinisk praxis anses fungera. I dag är det ovanligt att ett barn med en symtombild förenlig med PANDAS erbjuds antibiotikabehandling utöver de stipulerade tio dagarna, och få barn har fått tillgång till IVIG trots att denna behandling är relativt okomplicerad. Det är okänt om plasmaferes givits på indikationen PANDAS i Sverige. I Fakta 2 presenteras ett mycket preliminärt förslag till handläggning av misstänkta fall.

Flera psykiatriska sjukdomar, t ex schizofreni [48], har visat sig kunna ha en immunologisk genes. Detta gäller givetvis även PANDAS, även om etiologi och diagnostisk avgränsning inte är fullt klarlagda. Dessa fall bör tills vidare kodas inom ICD-10 som F06.8 »Andra specificerade psykiska syndrom och störningar orsakade av hjärnskada, cerebral dysfunktion eller kroppslig sjukdom« samt t ex B95.0 »Streptokocker grupp A som orsak till sjukdomar som klassificeras i andra kapitel«. 

När nu alltfler av psykiatrins patienter handläggs av icke-läkare finns risk att somatiska aspekter glöms bort. Det krävs samarbete mellan psykiatrer, barnläkare/neurologer, infektionsläkare, allmänmedicinare och immunologer för att få ökad kunskap, möjliggöra forskning och skapa riktlinjer för optimal behandling.