Studier av biomimetik erbjuder ett unikt tillfälle att genom studier av naturen förstå patogenetiska mekanismer bättre och därmed hitta nya sätt att förebygga och behandla sjukdomar. Även om begreppet lanserades redan under 1950-talet var det först 1997 när Janine Benyus [1] publicerade sin bok »Biomimicry – Innovations inspired by nature« som begreppet blev mer allmänt etablerat. Janine Benyus argumenterar för att man med biomimetik kan genom studier och imitation av naturens geniala lösningar lära sig att lösa mänskliga problem [1]. Eftersom naturen använder sig av en ekologisk standard (evolutionen har pågått ca 4 miljarder år) har den lärt sig vad som verkligen fungerar och vad som håller i längden. Med biomimetik har man introducerat ett nytt sätt att studera och värdera naturen; man fokuserar på vad man kan lära av naturen i stället för hur den kan utnyttjas och exploateras (Tabell I). 

Mycket av dagens medicinska grundforskning går ut på att testa en drog, en diet eller en genmodifiering på en mus/råtta för att förstå komplicerade sjukdomsmekanismer (Figur 1). Det finns dock en oro för att framavlade försöksdjur blir allt mer metabolt morbida och resultaten därmed opålitliga [2]. Varför inte i stället studera arter som under extrema förhållanden själva lärt sig att undvika sjukdomar? Tyvärr är det av ekonomiska, praktiska, säkerhetsmässiga och etiska skäl inte lätt att studera vilda djur. Vi kommer i denna artikel dock att presentera Skandinaviska björnprojektet, som genom studier av vilda brunbjörnar (Ursus arctos) vill öka förståelsen för hur björnar undviker komplikationer till följd av långa perioder med fetma och immobilisering.

Hibernerande björnar – naturens trollkarlar 

Sedan urminnes tider har människan fascinerats av björnar; ett djur som enligt mytologin hos nordamerikansk ursprungsbefolkning inte bara symboliserar styrka och vishet utan även har »medicinska krafter«. Svartbjörnen (Ursus americanos), grizzlybjörnen (Ursus arctos horribilis) och vår egen brunbjörn är utmärkta exempel på hur evolutionen selekterat fram egenskaper som skyddar dem under extrema förhållanden. Man har visat att isbjörnar (Ursus maritimus) har anpassat sig till den arktiska miljön med en extremt fettrik diet genom att framselektera vissa gener, till exempel apolipoprotein B-genen (APOB) [3]. Till skillnad från andra hibernerande djur (t ex ekorrar och igelkottar), som reducerar sin ämnesomsättning med >90 procent och som har en temperatur runt 0°C, har björnar under vintersömnen 70 procent reducerad ämnesomsättning och en temperatur på 30–35°C [4]. Under hiberneringen är kroppens termostat inställd på extrem sparlåga och den antiapoptotiska signaleringen ökar för att skydda cellerna [5]. 

För att förbereda sig för 5–6 månaders vintersömn utan föda behövs stora fettdepåer, och björnarna ökar under hösten sitt kaloriintag till 15 000–20 000 kcal/dag [6]. Energiintaget under den vakna delen av året fördelar sig på 12 procent under våren, 28 procent under sommaren och 60 procent under hösten. Medan huvuddelen av den svenska björnstammens föda består av bär ingår även älg, myror, gnagare, kadaver, gräs och diverse örter i dessa allätares föda. Det ska påpekas att björnens föda skiljer sig betydligt mellan olika delar av världen. Under vintersömnen lever björnarna enbart på sina fettdepåer och stänger i princip av hela sin övriga metabolism. Eftersom björnarna är anuriska och inte har avföring är CO2 via utandningsluft det enda som förloras [7]. När björnarna vaknar på våren är de trots den långvariga fastan och immobiliseringen direkt kapabla till krävande fysisk ansträngning, har endast tappat cirka 10–15 procent av muskelmassan [8] och har inte utvecklat osteoporos [9]. Om en människa immobiliseras under samma tidsperiod leder det ofrånkomligen till komplikationer (Tabell II).

Trots att björnar under hibernering utvecklar uttalad insulinresistens, hyperkolesterolemi och till och med overt diabetes har man inte funnit några tecken på ateroskleros i koronarkärl [10]. Till skillnad från patienter med fetma och/eller metabolt syndrom finner man under hibernering inga tecken på systemisk inflammation eller oxidativ stress [11]. Man kan spekulera i om det enorma intaget av bär (Vaccinum) under sensommar och höst, innehållande antioxidanter i form av  vitamin C och resveratrol, bidrar. Dessutom kan förändrad sammansättning av björngalla (ursodeoxicholsyra) [12] och/eller den immunhämmande effekten av hypotermi [13] bidra till den antiinflammatoriska inre miljön. I en studie av grizzlybjörnar som undersöktes höst, vinter och vår fann man att när björnarna på hösten var som mest obesa var de även som mest insulinkänsliga. Bara några veckor senare, under vinterdvalan, utvecklar björnarna en uttalad insulinresistens [14]. Detta är ett exempel på att en förmåga att ansamla fett ur en evolutionär synvinkel är gynnsam [15]. Även om björnens diet varierar kan man spekulera i om det stora intaget av bär bidrar till denna »hälsosamma fetma« [16]. Om man adderar lingon och blåbär till en fettrik diet hos möss under 13 veckor kan de ogynnsamma metabola effekterna av fet diet undvikas [17]. 

Anuriska under vintersömnen

Ur nefrologisk synvinkel är studier av hibernerande björnar av intresse eftersom de under vintersömnen är anuriska; cirka 100 ml urin produceras per dag, men reabsorberas i urinblåsan [11]. Trots att björnarna har 2–3 gånger förhöjda nivåer av S-kreatinin uppvisar de inte azotemi, och nivåerna av urea är snarast låga. Man har spekulerat i att reabsorberat urea från urinblåsan via hydrolysering av ureasbildande bakterier i tarmen till glutamin används för att återbilda aminosyror och protein [11]. Eftersom björnar uteslutande metaboliserar fett under hibernering är detta en bidragande orsak till att urea inte stiger. Man kan också spekulera i om intaget av bär under hösten bidrar eftersom nivåerna av urea sjunker redan innan hiberneringen startar [18]. Eftersom sirtuiner reglerar ureacykeln via deacetylering av karbamylfosfatsyntetas [19] bör man undersöka om det stora intaget av resveratrol med bär bidrar till att urea sjunker [20]. Frukter och bär innehåller fruktos som genom att generera urinsyra också kan hämma enzymer involverade i ureasyntes [21]. Med ökad förståelse för hur urinblåsan triggas till att reabsorbera vatten och urea under vintersömnen och hur tarmens mikrobiota förändras i samband med hibernering samt studier för att leta efter faktorer med antiproteolytisk effekt i björnplasma [22] kan nya metoder för att undvika retention av kväveprodukter och muskelutarming hos njursjuka utvecklas. 

Studier för att ta reda på hur björnar bevarar muskel- och benmassa är av uppenbart intresse. En studie där brunbjörnar denerverades på bara en sida av kroppen (etiskt tveksamt) visade att muskelmassan reducerades påtagligt efter denervering av sommaraktiva björnar, medan endast minimala förändringar i muskelmassa på den denerverade sidan skedde hos hibernerande björnar [23]. Björnens skelettmuskulatur verkar således vara resistent mot denervering under vintersömnen. Eftersom en studie på ekorrar visade på ökad expression av PGC-1α (reglerar mitokondrieaktivitet) under hibernering [24] skulle stimulering av denna transkriptionsaktivator kunna vara ett sätt att förhindra muskelförlust vid kroniska sjukdomar. Hur hibernerande björnar skyddar sig mot osteoporos och hyperkalcemi genom att upprätthålla balans mellan bennybildning och benresorption trots långvarig immobilisering bör också bli föremål för biomimetiska studier. 

Björnar med GPS-halsband

Skandinaviska björnprojektet är ett svenskt-norskt viltforskningsprojekt som initierades 1984 med det huvudsakliga forskningsområdet Dalarna–Hälsingland. De primära målen i projektet är att dokumentera björnens grundläggande ekologi, att tillhandahålla information och expertkunskap till myndigheter för att de ska kunna nå sina mål inom björnförvaltning samt ge information till allmänheten. Sedan 2010 har projektet inkluderat studier av hibernerande björnar med syfte att utifrån ett primärt biomimetiskt perspektiv förstå hiberneringens fysiologi (Figur 2). 

Björnen är ett skyggt djur som rör sig över stora områden. För att övervaka dem är ett antal individer försedda med halsband försedda med GPS-mottagare som även har en mobil telefonmodul, radiosändare och en aktivitetssensor. Alla positions- och aktivitetsdata sparas i halsbandet, och telefonmodulen skickar de senaste positionerna som ett sms. Björnar sövs från helikopter av ett erfaret team med hjälp av ett injektionsgevär med bedövande läkemedel på sommaren och vårvintern. Teknologiska framsteg har medfört att björnarna även instrumenteras med implanterbara hjärtmonitorer och temperatursensorer. Forskningen omfattar även blodprov samt fett- och muskelbiopsi. Fler än 170 vetenskapliga artiklar har hittills publicerats i Skandinaviska björnprojektet (http://bearproject.info/), vilket har resulterat i ny kunskap som berör ben [25], ateroskleros [10], trombocytfunktion [26], syretransport [27, 28], hjärtfunktion [29], stamceller [30], njurfunktioner [11] och inflammation [13].

Hur undviker djupdykande sälar akut njursvikt? 

Människans njurar är känsliga för ischemi, och akut njursvikt är en vanlig komplikation hos äldre patienter med diabetes, njursjukdom och kärlsjukdom vid olika typer av ingrepp [31]. Sälar (Phocidae) är däggdjur som har utvecklat en extraordinär förmåga att överleva långa perioder under vatten. Elefantsälar (Mirounga) kan dyka mycket djupt under perioder upp mot 100 minuter. Denna extraordinära dykförmåga kräver extrema förändringar i metabolism och blodförsörjning för att säkerställa ett tillräckligt blodflöde till hjärta och hjärna. För att minska de metabola kraven på syresatt blod minskar hjärtfrekvensen, och blodförsörjningen av andra organ, såsom njurar, upphör i princip helt [32]. Glomerulusfiltrationen minskar >90 procent under dykningar som överskrider sälarnas aeroba kapacitet [33]. Perfusionsstudier av isolerade hund- och sälnjurar som utsattes för 60 minuters ischemi visar att medan njurar från hundar inte producerade urin efter ischemin noterades massiv diures hos sälnjurar, vilket indikerar att sälnjurar är mycket motståndskraftiga mot ischemi [34]. 

Sannolikt skyddar flera olika mekanismer sälar mot permanent ischemisk njurskada. Eftersom nivåerna av glykolytiska enzymer är högre i sälnjurar är de bättre anpassade till en anaerob metabolism [35]. Sälar har också en ökad förmåga till aerob fettbaserad metabolism vid hypoxi i samband med dykning [36]. Då ischemi leder till ökad oxidativ stress [37] är det inte förvånande att sälar har utvecklat goda antioxidativa försvarsmekanismer med höga nivåer av glutationdisulfidreduktas, glukos-6-fosfatdehydrogenas och glutation [38]. 

Man har vid studier på elefantsälar visat att långvarig fasta har antioxiderande effekter [39], och ökar syntesen av glutation [40], transkriptionsfaktorn Nrf2 [41] och »hypoxia-inducible factor« (HIF) [42]. HIF spelar en betydande roll i patogenesen vid akut njursvikt [43], och aktivering av Nrf2 skyddar mot akut njursvikt [44]. Uppregleringen av antioxiderande system under fasta kan vara en adaptiv mekanism som skyddar sälens njurar vid djupdykning. Då fasta stimulerar Nrf2-aktiviteten via mekanismer beroende av SIRT-1-genen hos både möss och människa [45] kan biomimetiska studier öka förståelsen för hur man förebygger ischemisk akut njursvikt. 

Självmedicinering i naturen – när schimpansen leker doktor

Minst 120 av dagens läkemedel, till exempel ciklosporin, digitalis och kolchicin, har sitt ursprung från växtriket. Eftersom endast några enstaka procent av världens cirka 265 000 katalogiserade växter hittills har identifierats avseende kemisk sammansättning kommer det att ta enormt lång tid att på ett systematiskt sätt identifiera och extrahera potentiella nya läkemedel ur växtriket. Genom att studera de djur som under evolutionen funnit att vissa växter har medicinska effekter finns dock en möjlighet till en genväg. Det är välkänt att vissa djur självmedicinerar med blad från vissa växter, framför allt för att skydda sig mot parasiter [46]. Eftersom självmedicinering inte bara förekommer hos arter med intelligens, såsom stora apor, utan även hos myror, fjärilar, bin och flugor är självmedicinering ett medfött och inte intränat beteende [46]. 

Exempel på medfödd självmedicinering är till exempel bin som ökar sitt intag av resiner när deras bo utsätts för svampparasiter [47], och monarkfjärilar (Danaus plexippus) som skyddar avkomman mot parasiter genom att lägga sina ägg på en växt, sidenört (Asclepias syriaca), som har antiparasitiska egenskaper [46]. Vissa fåglar hämtar regelbundet växter till sitt bo för att minska risken för parasitangrepp. Man har i en mexikansk studie på bland annat gråsparvar (Passer domesticus) visat att »moderna fåglar« i stället letar efter cigarettfimpar som placeras i boet för att minska risken för parasitangrepp [48]. Filter från cigaretter innehåller nikotin och andra substanser som motverkar parasitangrepp [48]. 

Stora apor, såsom schimpanser, självmedicinerar när de känner sig sjuka genom att utan att tugga (således ringa nutritionellt värde) svälja blad från växter som har medicinska effekter [49]. Att schimpanser ofta väljer de bittra bladen från växter av släktet Vernonia är av intresse eftersom en genomgång av 105 plantor från denna växtgrupp visar att Vernonia amygdalina har potential för behandling av diabetes och malaria och att Vernonia cinerea har effekter som skulle kunna utnyttjas vid behandling av cancer och inflammation [50]. Genom att studera de växter som djur väljer för självbehandling kan vi få ledtrådar till vilka växter som har en medicinsk potential. 

Kolibrin – höga blodsockervärden och metabolt syndrom

Med en hjärtfrekvens på 1 200 slag/minut, en andningsfrekvens på 250 andetag/minut och vingar som slår 50 slag/sekund har den lilla (ca 3–4 g) kolibrin (Sephanoides) sannolikt bland de högsta dokumenterade ämnesomsättningarna i naturen [51]; cirka 100 gånger högre än en elefant. Under parningssäsongen normaliseras ämnesomsättningen, och kolibrier kan snabbt gå in i vintersömn (torpor) och därmed minska sin ämnesomsättning tiofalt [51]. Under den cirka 20 timmar långa flygningen över Mexikanska golfen förbränner kolibrin cirka 75 procent av sina fettreserver [51]. För att klara detta måste kolibrin dagligen dricka nektar (ca 25 procent socker) motsvarande 4–5 gånger av kroppsvikten, snabbt göra sig av med vattnet genom polyuri och omvandla glukos till fett; vilket inom timmar resulterar i fettlever [52]. På grund av det stora sockerintaget ligger blodsockret på mycket höga nivåer; fastande cirka 17 mmol/l och efter intag av nektar upp mot 40 mmol/l [53]. 

Det är oklart hur kolibrin med så högt blodsocker undviker polydipsi/polyuri samt långtidskomplikationer i njurar, ögon, och kärl till följd av glykering av proteiner. Även om nivåerna av HbA1c är de högsta som uppmätts hos fåglar är kolibrins HbA1c (ca 4,5 procent) dock lägre än hos diabetiker [53]. Sannolikt bidrar den kortare livslängden av röda blodkroppar hos fåglar (21 dagar mot 120 dagar hos människa) till minskad glykering av proteiner [54]. Eftersom fåglar har relativt låg glomerulär filtrationshastighet har de även en lägre filtrering av glukos och reabsorberar nästan allt filtrerat glukos [55]. Kolibrin är ett exempel på hur periodiska förändringar i glukosintag och fettinlagringar i kombination med en uttalad aerob livsstil inte behöver medföra uppenbara negativa konsekvenser; de kan leva upp till 12 år [56]. Biomimetiska studier av hur kolibrier undviker de toxiska effekterna av högt blodsocker kan ge ledtrådar för framtida behandling av diabetes och det metabola syndromet [15].

Har nakenråttan funnit ungdomens källa?

Nakenråttan (Heterocephalus glaber), eller kalråttan som den också kallas (Figur 3), lever inte bara upp till 8 gånger längre än andra gnagare, den behåller dessutom en god hälsa ända upp i hög ålder [57, 58] och är reproduktiv fram till döden. Om förhållanden hos nakenråttorna skulle överföras till människa skulle det motsvara att en 80-åring har en biologisk ålder av cirka 30 år [59]. Eftersom nakenråttor utsätts för höga nivåer av CO2 och låga nivåer av O2, har de utvecklat resistens mot hypoxi och oxidativ stress [60]. Även om nakenråttan har liknande nivåer av betaamyloid som i en etablerad musmodell av alzheimer utvecklas inga plack, och den verkar skyddad mot neurodegeneration [61]. Nakenråttan är dessutom okänslig för smärta [62], extremt motståndskraftig mot såväl spontan cancer som experimentellt inducerade tumörer [63, 64], utvecklar inte vaskulärt åldrande [65] och har extremt låga nivåer av insulin [66]. 

Eftersom ökad oxidativ stress och karbonylering av proteiner inte påverkar proteinfunktionen hos nakenråttor [67] kan biomimetiska studier hjälpa oss att hitta skyddsmekanismer mot sjukdomar med ökad oxidativ stress; till exempel cancer [68], metabola sjukdomar [69] och kronisk njursvikt [37]. Att ett skydd mot förändringar i proteinhomeostasen motverkar åldrande exemplifieras av en studie av världens dokumenterat äldsta djur (ca 500 år); en mollusk (Arctica islandica) som lever ett långtråkigt liv på havets botten, där man funnit att proteomet i hjärtat inte förändras med ökad ålder [70]. Nakenråttans unika resistens mot cancer kan bero på exceptionellt höga nivåer av hyaluronsyra i huden (ökar hudens elasticitet i de trånga tunnlarna) på grund av minskad aktivitet av hyaluronsyrasyntas-2, ett enzym som degraderar hyaluron [71]. När man i en knock outmodell slog ut förmågan att bilda hyaluron blev nakenråttan mottaglig för cancer [71]. Nakenråttor har även ökade nivåer av det tumörhämmande proteinet p53 och transkriptionsfaktorn Nrf2 [58]. Ökad cellsignalering via det så kallade Nrf2-Keap1-systemet (som hämmar proteinkomplexet NF-ϰB) ökar regleringen av ett hundratal antioxiderande gener [72]. Vårt ständiga sökande efter evig ungdom och odödlighet har nu fått ny näring från studier av en manet (Turritopsis dohrnii) som när som helst under livscykeln kan transformera sig själv tillbaka till polypstadiet och på så sätt uppnå evigt liv [73]. 

Kan pytonormen stimulera till ny behandling av hjärtsvikt?

Pytonormar (Python molurus) äter sällan, men när de väl intar föda är det massiva mål, till exempel en hel get eller gris. Dessa måltider ställer enorma krav på den metabola regleringen och förändringar i organens storlek (remodellering) för att kunna tillgodogöra sig den stora mängden föda. Efter en måltid ökar ormens hjärtmuskelmassa med 40 procent inom 48–72 timmar [74], och slagvolymen är cirka 50 procent högre hos pytonormar efter en måltid än den är hos fastande pytonormar efter maximal fysisk anstränging [75]. Även vikten av andra organ såsom njurar, lever, lungor och ventrikel ökar efter den massiva måltiden [76]. När pytonormen smält födan normaliseras de hypertrofiska organen. Hur ökningen av hjärtmuskelmassan medieras vet man inte säkert. Man finner dock postprandialt ökad proteinsyntes [77] och expression av mRNA för kardiellt myosin [74]. 

Det är anmärkningsvärt att ingen kardiell lipidansamling sker trots den massiva postprandiala hypertriglyceridemin (× 50) och ökade fettsyranivåer (× 3); det beror sannolikt på ökad expression av det antioxiderande och hjärtskyddande enzymet superoxiddismutas [77]. Eftersom en kombination av tre fettsyror i pytonormens plasma medierar en liknande fysiologisk tillväxt av hjärtmuskel hos möss bör man med biomimetiska studier undersöka om denna fettsyrakombination kan användas som behandling vid hjärtsvikt [77].

Sammanfattning

Genom biomimetiska studier av hur till exempel björnar, kolibrier, sälar, pytonormar och nakenråttor anpassat sig till extrema situationer kan värdefull ny medicinsk kunskap vinnas. Detta kan leda till bättre förståelse av hur människor kan skydda sig mot olika kroniska sjukdomar. Vid genomgång av litteraturen finner man att välutvecklade skyddsmekanismer mot oxidativ stress påtagligt ofta utvecklats hos djur som överlever under exceptionella förhållanden (t ex djupdykande sälar, vintersovande björnar och hypoxiska nakenråttor). Det är också uppenbart att en välutvecklad förmåga att ackumulera fett är en överlevnadsfördel inom djurriket. Eftersom periodvis fasta verkar vara skyddande (möjligen genom förstärkta antioxidativa effekter) behövs även fler studier som undersöker hur hibernering skyddar mot de komplikationer som långvarig immobilisering normalt medför. 

För att bäst utnyttja den fulla potentialen av biomimetisk forskning bör medicinska forskare samarbeta med veterinärer, zoologer, botaniker och ekologer. Brunbjörnen är ett lysande exempel på hur vi i de svenska skogarna har ett vandrande bibliotek av biologisk information av relevans för human hälsa. Det skandinaviska björnprojektet är det största och det mest välorganiserade av sitt slag i världen, och vi uppmanar till en nationell forskningssatsning för att bättre förstå björnens, och andra djurs, evolutionära biologiska lösningar.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.