Sicklecellanemi ger skiftande symtombild och hög morbiditet

Sicklecellanemi är världens vanligaste genetiska sjukdom [1]. Hos patienter med sicklecellanemi är båda betakedjorna i hemoglobinet muterade (Figur 1). Att vara anlagsbärare och ha endast en muterad betakedja är ett benignt tillstånd som nästan aldrig ger symtom. Vid sicklecellanemi bildas polymeriserat hemoglobin (Hb), vilket deformerar erytrocyten (Figur 2). Erytrocytens flexibilitet försämras, dess livslängd förkortas, och de små kärlen i kroppen riskerar att ockludera [2]. 

Sjukdomen karakteriseras av hemolys, vaskulopati och kronisk anemi. Akuta sjukdomsepisoder följs av progressiv multiorganförsämring. Prognosen har successivt förbättrats, men medianöverlevnaden i USA år 2006 var ändå bara 39 år [3]. Sannolikt är siffrorna bättre för patienter behandlade på specialistcentra.

Årligen föds >275 000 barn med sicklecellanemi i världen, främst i Afrika, där ca 1,5 procent av alla nyfödda barn har sjukdomen [4]. 

Sicklecellmutationen anses ha uppkommit genom genetisk selektion i malariaendemiska områden, men mekanismen bakom dess partiellt skyddande effekt mot falciparum-malaria är ofullständigt känd. Även om merparten av individer med sjukdomen lever i Afrika, har sicklecellanemi i takt med migration blivit vanligare på andra ställen runt om i världen [5]. Sålunda är det viktigt att läkare inom de flesta specialiteter och andra vårdgivare har basala kunskaper om sicklecellanemi.

Vi beskriver här symtomatologi, diagnostik och behandling utifrån ett patientfall (Fakta 1). För kort sammanfattning av symtom, diagnos och behandling, se Fakta 2.

Symtom kan spegla manifestation i kroppens alla organ

Sicklecellanemi kan manifestera sig i kroppens alla organ. Vanliga och viktiga manifestationer presenteras här.

Anemi. Patienterna har ofta ett relativt stabilt men lågt Hb-värde. Detta kan dock sjunka sekundärt till blodansamling i mjälten, på grund av aggraverad hemolys eller övergående minskad benmärgsproduktion (till och med aplastisk kris) i samband med infektion. 

Vår patient hade ett habituellt Hb-värde på ca 80 g/l, men fick betydligt lägre värden under perioder med sicklingstendens. Hon hade inga laboratoriemässiga tecken på sekundär järninlagring.

Smärtepisoder (vasoocklusiva episoder). Vasoocklusiva episoder med åtföljande smärta i drabbade delar av kroppen är det mest karakteristiska för sjukdomen, och orsakar 90 procent av alla sjukhusinläggningar hos vuxna. Kylig väderlek, feber och intorkning ökar risken [6]. 

Vår patient hade återkommande anfallsvisa smärtor på olika ställen, och symtomatologin hade varierat med åldern. 

Infektioner. Patienter med sicklecellanemi är särskilt utsatta för infektioner orsakade av kapselbärande bakterier, t ex Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae. Orsaken är upprepade infarkter i mjälten, som leder till funktionell aspleni. Infektioner är globalt sett den vanligaste dödsorsaken hos barn med sicklecellanemi, även om dessa infektioner har minskat i västvärlden tack vare vaccinationer och antibiotikaprofylax.

Vår patient hade haft såväl urinvägsinfektioner som hudinfektioner, endometrit och lunginflammationer.

Akut bröstsyndrom (acute chest syndrome). Akut bröstsyndrom definieras som ett nytillkommet radiologiskt lunginfiltrat i kombination med feber, hosta, ökad sputumproduktion, takypné, dyspné och/eller nytillkommen hypoxi. Detta tillstånd utgör den vanligaste dödsorsaken hos vuxna patienter med sicklecellanemi. Etiologin till akut bröstsyndrom är hos barn oftast lunginfektion, medan etiologin hos vuxna oftare är okänd eller multifaktoriell [7]. 

Akut bröstsyndrom drabbade vår patient vid upprepade tillfällen.

Pulmonell hypertension. 30 procent av vuxna patienter med sicklecellanemi drabbas av pulmonell hypertension, och komplikationen är en starkt negativ prognostisk faktor [8]. Den exakta patofysiologin är inte klarlagd, men pulmonell hypertension förekommer vanligtvis utan tecken på lungembolism.

Vår patient hade övergående pulmonell hypertension i samband med akut lungemboli.

Venösa tromboser. 25 procent av vuxna patienter med sicklecellanemi insjuknar i venös tromboembolism. Detta innebär att patienter med sicklecellanemi har lika hög risk att insjukna i venös trombos som patienter med medfödda brister på endogena koagulationshämmare [9]. Försämrat flöde, vasokonstriktion, nedsatt fibrinolys, aktivering av koagulationskaskaden och aktivering av endotel och trombocyter anses vara några av orsakerna [10, 11]. Fosfolipidantikroppar förekommer, eventuellt beroende på exponering av fosfolipidytor vid skadade erytrocytemembran. Man har också funnit att patienter med sicklecellanemi har lägre nivåer av protein C och S, vilket kan bero på ökad konsumtion av faktorerna sekundärt till koagulationsaktiveringen i kärlen [9].

Vår patient hade recidiverande lungembolier och behandlas tills vidare med antikoagulantia. Koagulationsutredning har som enda patologiska fynd visat upprepade höga nivåer av faktor VIII, vilket är väl beskrivet vid sicklecellanemi [12].

Cerebrovaskulär sjukdom. Ischemisk stroke är en vanlig orsak till morbiditet och mortalitet vid sicklecellanemi. Subtila hjärnparenkymförändringar kan bidra till de kognitiva funktionsnedsättningar som ibland utvecklas.

Vår patient uppvisade neurologiska symtom som misstänktes bero på cerebral ischemi. Behandling med erytraferes och acetylsalicylsyra (ASA) ledde till att patientens symtom gick i regress.

Bensår. Bensår är relativt vanligt förekommande och uppstår sannolikt på grund av nedsatt cirkulation sekundärt till »sickling« av erytrocyter i de små blodkärlen.

Vår patient genomgick plastikkirurgisk operation med hudtransplantat på grund av bensår som uppkommit efter insektsbett och där man inte kunnat utesluta att sicklecellanemin bidrog till det komplicerade förloppet.

Diagnosen baseras på Hb-elfores

Diagnostiken baseras på Hb-elfores där förekomsten av olika Hb-varianter kan analyseras. Andelen Hb-S i blodet kan kvantifieras med särskild metodik. Genotypning utförs för att påvisa aktuell mutation. 

Behandlingen bör skötas av hematolog

Allmänt. Patienter med sicklecellanemi är specialistfall och bör skötas av hematolog. Åldersanpassad medicinsk information och psykosocialt stöd är viktiga komponenter i behandlingen. Patienterna bör informeras om att undvika intorkning, kylig väderlek och miljöer med lägre syrehalt i inandningsluften, t ex vistelse på hög höjd. 

Primärpreventivt har infektionsförebyggande åtgärder, t ex antibiotikaprofylax, vaccinationer och blodtransfusioner till barn med förhöjd strokerisk, minskat mortaliteten. Övrig allmän behandling är främst symtomatisk. Behandling med syrgas, vätska, febernedsättande läkemedel, smärtstillande, antibiotika, andningsgymnastik, bronkdilaterare och antikoagulantia är vanliga åtgärder. Behandlingen måste självfallet individualiseras beroende på patientens tillstånd.

Avseende sjukdomsmodifierande behandling finns tre alternativ: blodtransfusioner/erytraferes, hydroxiurea och allogen stamcellstransplantation.

Erytrocyttransfusioner. Erytrocyttransfusioner korrigerar anemin, minskar andelen muterat Hb (utspädning) i blodet och reducerar produktionen av muterat instabilt Hb (och därmed hemolysen). Transfusioner kan också vara maskinella, där patientens blod ersätts med donatorblod, s k erytraferes. Optimalt Hb för en patient med sicklecellanemi anges till ca 100–110 g/l [13]. Hematokrit >30 procent bör undvikas när andelen muterat Hb i blodet är över 50 procent. Vid all transfusionsbehandling måste risken för utveckling av alloantikroppar och sekundär järninlagring beaktas. Regelbundna transfusioner har visats minska risken för stroke, akut bröstsyndrom och smärtepisoder, men behandlingen tycks inte kunna förhindra tysta ischemiska hjärninfarkter eller progress av cerebral vaskulopati. Hos barn, där man med doppler noterat förhöjda blodflöden i hjärnan, har man med regelbundna transfusioner kunnat minska risken för stroke. Den gynnsamma effekten försvann dock om man avslutade transfusionsbehandlingen [14, 15]. 

Vid akut allvarlig symtomatologi genomförs ofta erytraferes, i övrigt ges erytrocyttransfusioner [16]. Sannolikt har program för långvarig transfusionsbehandling varit underanvända i Sverige; kanske kan bättre venösa kärlaccesser ändra den bilden framöver. Transfusioner är ofta indicerade preoperativt vid sicklecellanemi [17].

Hydroxiurea. Hydroxiurea är ofta förstahandsval vid symtomatisk sjukdom hos vuxna. Medlet har visats bl a höja HbF, minska antalet vasoocklusiva episoder, reducera antalet inläggningar på sjukhus, minska antalet blodtransfusioner och minska förekomsten av akut bröstsyndrom. Det finns även stöd för att mortaliteten minskar [16]. 

Vår patient erbjöds behandling med hydroxiurea men hon avböjde, eftersom hon ville bli gravid och var orolig för den teratogena risken. 

Allogen stamcellstransplantation. Allogen stamcellstransplantation är den enda kurativa behandlingen vid sicklecellanemi. Eftersom sjukdomens kliniska förlopp (fenotyp) varierar kraftigt trots samma genotyp, är det svårt att predicera vem som bäst behöver genomgå allogen stamcellstransplantation. Indikationerna för sicklecellanemi är kontroversiella, eftersom inga prospektiva jämförande studier finns. Den transplantationsrelaterade mortaliteten och morbiditeten är fortfarande inte försumbar, trots senare års framsteg. Behandlingen medför ofta infertilitet och ökad risk för framtida cancer. 

Grovt sett kan man säga att allogen stamcellstransplantation ska göras i barnaåren, eftersom komplikationsrisken är större hos vuxna, delvis på grund av de problem som sjukdomen i sig orsakar över tid. Vuxna kan i sällsynta undantagsfall bli aktuella. Det måste finnas en lämplig donator, helst syskon, men även en välmatchad obesläktad givare kan accepteras. Patienten ska bedömas ha hög risk för svår sicklecellanemi med komplikationer [18, 19].

Mindre observationsstudier där donatorn var ett välmatchat syskon har lett till en överlevnad på närmare 100 procent och ett komplikationsfritt förlopp på nära 90 procent [16]. Obesläktade välmatchade donatorer är ofta svåra att hitta för minoritetspopulationer. Om stamcellskällan i stället är navelsträngsblod, kan man tillåta en högre grad av mismatch avseende risken för transplantationsorsakad transplantat kontra värd-reaktion (graft-versus-host disease), dock med ökad risk för rejektion, försenad rekonstruktion av immunförsvaret och därmed ökad risk för infektioner. Det finns också en begränsning med att använda navelsträngsceller till vuxna, eftersom celltalen ofta är otillräckliga. Randomiserade studier saknas, varför rekommendation om behandling måste ske i varje individuellt fall [20].

När vår patient var i 20-årsåldern övervägdes benmärgstransplantation, men patienten avråddes. 

Handläggning vid kirurgiska ingrepp bör individualiseras  

Allmänna rekommendationer vid kirurgi – baserade på den bakomliggande patofysiologin för sicklecellanemi – är normotermi, normoxemi, normovolemi och smärtfrihet. Patienten bör få antibiotika profylaktiskt och vara noggrant preoperativt bedömd. En nyligen publicerad randomiserad studie där man jämförde blodtransfusioner preoperativt fick avbrytas i förtid efter 70 inkluderade patienter [21], eftersom högre komplikationsfrekvens (framför allt akut bröstsyndrom) noterades i den icke-transfunderade gruppen. Baserat på denna studie rekommenderas målvärdet Hb 100 g/l inför kirurgi. I studien administrerades trombosprofylax om immobiliseringen varade mer än 24 timmar.

Cellseparator (cell saver) som sparar och processar patientens eget blod är inte generellt rekommenderad på grund av risken att återtransfundera patienten med »sicklande« erytrocyter [22].

Risker med kirurgiska ingrepp varierar sannolikt med fenotyp, och därför bör handläggningen av den enskilda patienten utformas individuellt.

Graviditet innebär ökad risk för både mor och barn 

Fertila kvinnor med sicklecellanemi bör få prekonceptionell rådgivning, eftersom graviditet innebär ökad risk för såväl mor som barn. Om fadern är från ett land med hög prevalens av hemoglobinopatier, kan även han behöva utredas för att bättre uppskatta risken för avkomman. Fosterdiagnostik är möjlig med korionvillibiopsi eller amniocentes. Preimplantatorisk genetisk diagnostik är också en möjlighet, och den utförs på fertilitetsklinik då den genetiska utredningen har visat att paret är bärare av gener som kan ge fostret en allvarlig sjukdom såsom sicklecellanemi.

Kvinnan bör kontrolleras i specialistmödravård. Riskerna vid en graviditet är omfattande och innefattar, förutom förhöjd risk för vasoocklusiva episoder, infektioner och tromboembolisk sjukdom, även ökad risk för missfall, graviditetshypertoni, preeklampsi, prematur förlossning, intrauterin tillväxthämning, förlossning med kejsarsnitt och kraftig blödning vid partus. Dessutom är mödradödligheten och den perinatala mortaliteten ökad. Erytrocytantikroppar hos modern kan överföras och orsaka immunisering hos fostret med hemolys och anemi. Ett multidisciplinärt omhändertagande under graviditeten är därför viktigt [23].

Under första delen av graviditeten kan graviditetsillamående ge dehydrering, som ökar risken för vasoocklusiva episoder. Ökad förekomst av preeklampsi motiverar profylax med ASA. Trombosprofylax bör ges vid sjukhusvård eller immobilisering, även om andra riskfaktorer saknas. Folsyra 5 mg dagligen rekommenderas till alla kvinnliga patienter med sicklecellanemi, vilket är högre än den generella dosrekommendationen för gravida. Patientens vaccinationer bör ses över.

Vaginal förlossning är att föredra, men fetala och maternella komplikationer medför ökad andel kejsarsnittsförlossningar. En allmän rekommendation är att patientens graviditet inte ska gå längre än vecka 38–40. Regional blockad med epiduralbedövning för smärtlindring under förlossningen rekommenderas om inga särskilda kontraindikationer föreligger. 

Vår patient erbjöds aldrig preimplantatorisk genetisk diagnostik.