Sågtandande polyper en dold men vanlig orsak till kolorektal cancer

Kolorektal cancer drabbar nästan 6 000 personer varje år i Sverige och är den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad mortalitet i Sverige. Fram till nyligen ansågs adenomatösa polyper, så kallade konventionella adenom, vara förstadium till all sporadisk kolorektal cancer genom en serie av olika väldefinierade genetiska förändringar längs den så kallade kromosominstabilitetsvägen [1]. Tidigare ansågs alla hyperplastiska polyper vara ofarliga och sakna malignitetspotential. Nyare forskning har visat att dessa hyperplastiska förändringar utgör en heterogen grupp vilka nu klassificeras som sågtandade polyper på grund av sitt sågtandade kryptmönster, vilket orsakas av en abnorm ackumulering av körtelceller. Den här gruppen delas in i premaligna lesioner; bredbasigt sågtandat adenom/polyp och traditionellt sågtandat adenom samt de mer ofarliga hyperplastiska polyperna [2]. Av dessa har framför allt bredbasigt sågtandat adenom/polyp identifierats som en prekursorlesion till kolorektal cancer [2, 3]. 

Totalt sett orsakar sågtandade polyper 20–30 procent av all sporadisk kolorektal cancer, vilket gör dessa förändringar till ett stort hälsoproblem [4, 5]. Bredbasiga sågtandade adenom/polyper är framför allt lokaliserade i proximala kolon [6, 7] och är dessutom ofta både svåra att identifiera och att ta bort endoskopiskt. Det här kan förklara varför koloskopi skyddar mindre effektivt mot högersidig koloncancer jämfört med vänstersidig koloncancer [8] och varför intervallcancer, det vill säga sådan cancer som uppstår trots tidigare koloskopi, oftast påträffas i proximala kolon [9]. 

Mot bakgrund av deras stora betydelse för folkhälsan är syftet med den här artikeln att sprida kunskap om typerna, patofysiologin, diagnostiken, behandlingen och uppföljningen av sågtandade polyper.

Olika kategorier

Kunskaperna om sågtandade polyper har utvecklats långsamt under de senaste decennierna. Inte förrän 1996 beskrevs för första gången en sågtandad lesion som var stor och lokaliserad i proximala kolon med avvikande proliferationsmönster, vilket anses vara den första beskrivningen av bredbasigt sågtandat adenom/polyp [10]. I dag definierar världshälsoorganisationen WHO tre olika kategorier av sågtandade polyper: bredbasigt sågtandat adenom/polyp, traditionellt sågtandat adenom och hyperplastisk polyp med några undergrupper, se Figur 1. 

Prevalensen är lite osäker, men studier har visat att 20–40 procent av den vuxna befolkningen har någon typ av sågtandad polyp, inkluderande hyperplastisk polyp [11, 12]. Ofta förekommer multipla förändringar; till exempel finns hos 44 procent av patienterna med sågtandad polyp fler än en förändring, och hos 8 procent av patienterna förekommer fler än fem stycken sågtandade polyper [13]. Det är intressant att förekomst av sågtandade polyper i sig är associerad med ökad risk för synkron avancerad neoplasi, vilket kan indikera att hela slemhinnan i kolon och rektum är vulnerabel för neoplastiska förändringar hos de här patienterna. 

Bredbasigt sågtandat adenom/polyp. På grund av sin premaligna potential och relativt vanliga förekomst (>20 procent av alla sågtandade polyper) utgör bredbasigt sågtandat adenom/polyp den kliniskt viktigaste typen av de sågtandade polyperna. Rökning verkar vara en riskfaktor för uppkomst av bredbasigt sågtandat adenom/polyp [14]. De är oftast mindre än 1 cm, men 31–48 procent är större än 1 cm och 21 procent är större än 15 mm [15]. Fler än 75 procent är lokaliserade i höger kolon [6, 7]. Majoriteten är flacka och en del är bredbasiga. Typiskt ses endoskopiskt ett täckande lager av brunfärgat mukus orsakat av hög mucinproduktion, vilket försvårar detektion (Figur 2 A). Om det brunfärgade lagret inte finns eller spolas bort ser man att polypen har ett blekt utseende som liknar omkringliggande normal mukosa och att dess kanter är otydliga (>70 procent), vilket också gör dem svåra att detektera (Figur 2 B). Deras kryptmönster är av typ II (icke-neoplastiskt) enligt Kudo-klassifikationen (Figur 2 C). Bredbasigt sågtandat adenom/polyp karaktäriseras av störda och dilaterade kryptbaser på grund av att proliferationszonen migrerar åt sidorna, vilket kan ge kryptorna en form av ett L eller upp- och nedvänt T (Figur 3). 

Även om namnet innehåller ordet adenom och de besitter hög malignitespotential skiljer sig bredbasigt sågtandat adenom/polyp från konventionella adenom genom att de oftast är icke-dysplastiska (85 procent) medan konventionella adenom per definition är dysplastiska [16]. Ungefär 14 procent innehåller låg- eller höggradig dysplasi och 1 procent är adenokarcinom [16]. Studier har visat att knappt 20 procent av alla sågtandade polyper utgörs av den här typen [14, 15]. I större patologimaterial rapporteras det att 1–9 procent av alla bortagna polyper i kolon och rektum utgörs av bredbasigt sågtandat adenom/polyp [15, 16]. 

Som nämnts ovan har bredbasigt sågtandat adenom/polyp identifierats som en viktig prekursorlesion som via den så kallade sågtandsvägen leder till kolorektal cancer genom en hypermetylering av specifika regioner av promotorområden (cytosin- och guaninnukleotider, sk CpG-öar) i tumörsuppressorgener, framför allt mismatch-reparationsgenen MLH1, vilket leder till mikrosatellitinstabilitet och ökad risk för cancer (Figur 3). Detta kallas CIMP (CpG island methylator phenotype), vilken inte leder till några förändringar av DNA och är en typ av epigenetisk reglering av genuttrycket. Därtill har det visat sig att 80 procent av dessa sågtandade polyper har en mutation i BRAF-genen. Dessutom är sannolikt bredbasigt sågtandat adenom/polyp också prekursor till en typ av mikrosatellitstabil cancer via metylering av CpG-öar och inaktivering av tumörsuppressorgener [17]. Naturalförloppet är dåligt studerat men det finns enstaka rapporter som beskriver snabb progression (inom ett år) till cancer [18].

Traditionellt sågtandat adenom. Den här typen är sällsynt och utgör endast cirka 0,6–2,3 procent av alla sågtandade polyper, vilket har gjort att kunskaperna om dessa är mindre omfattande än om bredbasigt sågtandat adenom/polyp och hyperplastisk polyp [19]. Data indikerar att traditionellt sågtandat adenom ofta innehåller dysplasi och tenderar att vara lokaliserade i vänsterkolon [20]. Till skillnad från bredbasigt sågtandat adenom/polyp har traditionellt sågtandat adenom ofta KRAS-mutationer, uppvisar epigenetisk inaktivering (hypermetylering) av metylguanin-DNA-metyltransferas och ger upphov till mikrosatellitstabil cancer [3]. Traditionellt sågtandade adenom är oftast exofytiska/stjälkade och påminner ofta om konventionella adenom, vilket gör att de är lätta att detektera och okomplicerade att ta bort. Det här tillsammans med det faktum att de är ovanliga gör att de inte utgör samma utmaning för endoskopisten som bredbasigt sågtandat adenom/polyp.   

Hyperplastisk polyp. Dessa är typiskt mindre än 5 mm och majoriteten (70 procent) är lokaliserade till distala kolon och rektum [21]. De är bredbasiga eller flacka och uppvisar typ II-mönster (icke-neoplastiskt) kryptmönster enligt Kudo-klassifikationen. Hyperplastiska polyper har ett rakt sågtandat kryptmönster i övre delarna av kryptorna med normal proliferation och saknar atypier. De är vanliga och utgör 30–40 procent av alla kolorektala polyper samt drygt 80 procent av alla sågtandade polyper [7, 15]. Det finns tre stycken undergrupper: mikrovesikulär hyperplastisk polyp, bägarcellrik hyperplastisk polyp och mucinfattig hyperplastisk polyp (Figur 1). Som grupp anses inte hyperplastiska polyper utgöra risk för utveckling av kolorektal cancer, men det bör påpekas att vissa mikrovesikulära typer har BRAF-mutation och förhöjd förekomst av CIMP, vilket är grunden till att man inte kan utesluta att denna undergrupp skulle kunna vara en prekursor till bredbasigt sågtandat adenom/polyp (Figur 4) [22].

Sågtandat polypossyndrom. Fall av multipla sågtandade polyper kan enligt av WHO definierade kriterier (Fakta 1) klassificeras som sågtandat polypossyndrom (tidigare benämnt hyperplastisk polypos). Bredbasigt sågtandat adenom/polyp dominerar detta syndrom. Hyperplastisk polyp förekommer också ofta medan traditionellt sågtandat adenom bara ses undantagsvis [23]. Ungefär 0,5 procent av patienter som genomgår koloskopiscreening har sågtandat polypossyndrom [24]. Syndromet debuterar vanligen i övre 50-årsåldern och drabbar båda könen i lika omfattning [25]. Patienter med sågtandat polypossyndrom har en klart ökad risk för kolorektal cancer, och patientserier har visat att cancerförekomsten hos dessa patienter varierar mellan 25–70 procent vid diagnostillfället eller vid uppföljningen [23, 26].    

Diagnostik

Koloskopi är huvudmetod för att detektera sågtandade polyper. Även om specifika studier saknas med avseende på datortomografi av kolon, DT-kolografi, och detektion av sågtandade polyper vet man från studier på konventionella adenom att DT-kolografi inte är tillräckligt sensitiv för att identifiera bredbasiga och flacka polyper i kolon och rektum [27, 28]. Undersökning av blod i feces är sannolikt inte effektivt för att detektera sågtandade polyper eftersom de mer sällan blöder jämfört med konventionella adenom [29]. Vissa data indikerar att kvantifiering av DNA i avföringen skulle kunna bidra till att identifiera patienter med sågtandade polyper om man inkluderar metylerade eller andra markörer från den sågtandade vägen till cancer [30, 31]. 

Som nämnts ovan är koloskopi sannolikt den bästa metoden att detektera sågtandade polyper, även om den inte är perfekt eftersom de här lesionerna är svårare att endoskopiskt identifiera än konventionella adenom. Data från olika endoskopicentra visar hög variation pendlande mellan 0–18 procent i frekvens detekterade sågtandade polyper i högerkolon på patienter som genomgår koloskopi i screeningprogram [32]. Flera studier har visat att delad laxering (dvs ena hälften av laxeringsmedlet intas dagen före och andra hälften intas på undersökningsdagen) förbättrar detektionen av flacka polyper, vilket styrker rekommendationen att använda delad laxering med syfte att optimera diagnostiken även av sågtandade kolorektala polyper [33]. En intressant studie rapporterade en förekomst av 23 procent proximala sågtandade polyper vid screeningkoloskopi om man optimerade förberedelserna med delad laxering, användande av plasthuva på koloskopet och rigorös inspektion av slemhinnan [34]. Japanska studier har visat att användning av traditionell och digital kromoendoskopi såsom kromoendoskopi med indigokarmin och så kallad narrow-band imaging för att bedöma kryptmönstret är förknippat med en hög sensitivitet (84–97 procent) och hög specificitet (66–86 procent) för identifiering av bredbasigt sågtandat adenom/polyp [35-37]. 

NICE (NBI International Colorectal Endoscopic)-klassifikationen utvecklades för att differentiera hyperplastiska och adenomatösa polyper med målet att kunna avstå från att skicka små hyperplastiska polyper till patologisk bedömning [38]. Pågående forskning försöker adaptera NICE för att kunna identifiera bredbasigt sågtandat adenom/polyp mer effektivt [39], men mer data behövs innan man kan använda NICE-klassifikationen för att identifiera denna typ i klinisk praxis. Alla dessa data indikerar att man effektivt kan diagnostisera sågtandade polyper om man använder optimal förberedelse och teknik, men samtidigt visar resultaten att det i dag bland många endoskopister finns stora brister vad gäller att korrekt identifiera de här viktiga lesionerna i kolon. 

Ett annat viktigt problem för diagnostiken av sågtandade polyper är bristen på standardiserade patologibedömningar. En aktuell studie rapporterade att diagnostiken av bredbasigt sågtandat adenom/polyp på samma material bland 12 olika patologer varierade mellan 0 och 4 procent [32]. En annan ny studie där lesioner tidigare bedömda som hyperplastisk polyp blev omvärderade av två erfarna patologer visade att 17 procent av proximala hyperplastiska polyper och 20 procent av hyperplastiska polyper större än 5 mm blev reklassificerade som bredbasigt sågtandat adenom [40]. Det här problemet har gjort att vissa rekommenderar att proximala och större (>1 cm) sågtandade polyper bör hanteras som bredbasigt sågtandat adenom/polyp och behandlas och följas upp som premaligna lesioner [41]. I takt med mer standardiserade protokoll och ökad medvetenhet om sågtandade polyper kommer sannolikt den patologiska bedömningen att förbättras.

Behandling

Syftet med behandlingen av sågtandade polyper är att förhindra uppkomst av kolorektal cancer. Målsättningen är att alla sågtandade polyper proximalt om sigmoideum och alla större än 5 mm i rektosigmoideum ska tas bort helt och hållet. Sågtandade polyper är svårare att resekera endoskopiskt än konventionella polyper. En studie visade att 31 procent av bredbasiga sågtandade adenom/polyper resekerades ofullständigt medan motsvarande siffra för konventionella adenom bara var 7 procent [42]. Ännu mer alarmerande är en studie som rapporterade att nästan hälften av alla bredbasiga sågtandade adenom/polyper större än 1 cm resekerades ofullständigt [42]. Detta problem kan vara en förklaring till det faktum att koloskopi skyddar mindre effektivt mot högersidig koloncancer och att intervallcancer är vanligast i proximala kolon [8, 9]. 

Mot bakgrund av detta måste hög kvalitet säkras vid resektion av sågtandade polyper. Eftersom bredbasigt sågtandat adenom/polyp har en medelstorlek på 5–7 mm kan de här lesionerna relativt lätt tas bort med en kall snara med eller utan lyftning med submukosa-injektion [43, 44]. Är man osäker på utbredningen av polypen kan man topikalt applicera indigokarmin som ger bra kontrastförstärkning mellan polypen och normal mukosa (Figur 5 A). Eftersom data talar för att frekvensen komplett resektion av 1 cm stora bredbasiga sågtandade adenom/polyper är mindre än 50 procent [42] bör man ha stor erfarenhet av endoskopisk mukosaresektion (EMR) för borttagning av dessa lesioner, annars bör man remittera dessa patienter till centra med stor vana att hantera komplexa polypresektioner. Bredbasiga sågtandade adenom/polyper lokaliserade i höger kolon är generellt större än de i distala kolon och rektum. I höger kolon har man observerat att ungefär 15 procent av bredbasiga sågtandade adenom/polyper är större än 2 cm [45], och vid de här förändringarna bör man undvika att använda konventionell EMR för borttagning [46, 47]. Frekvensen av en bloc och radikal resektion av polyper större än 2 cm ökar signifikant om man kan utföra endoskopisk submukosadissektion (ESD) i stället för EMR. ESD är tyvärr en mycket mer komplicerad procedur och utförs endast på enstaka högspecialiserade centra i Europa och Sverige. ESD har tidigare beskrivits i detalj i Läkartidningen [48]. 

Vi har nyligen publicerat en ny metod att resekera mellanstora (1,5–3 cm) kolorektala polyper som kallas undervattens-EMR, vid vilken man undviker svårigheterna som är förknippade med ESD [49]. Grunden för undervattens-EMR är att man undviker submukosal injektion och samtidigt suger ut all luft/koldioxid och fyller tarmlumen med vatten (Figur 5 B) innan man tar bort förändringen med elektrisk snara (Figur 5 C). Ultraljudsundersökningar visar då att muscularis propria är cirkulär samtidigt som mukosan »flyter ut« i tarmlumen vilket gör resektionen säker [50]. En annan fördel är att man undviker den expansion av polypen som injektionen i submukosan orsakar. Dessutom har vi observerat att mukosan utan submukosal injektion behåller sin normala elasticitet efter resektionen (Figur 5 D), vilket underlättar behandling med clips vid eventuell blödning eller perforation. Undervattens-EMR har stor potential att underlätta behandling av mellanstora (1,5–3 cm) polyper, men bör införas på ett ordnat och säkert sett. Oavsett metod bör man överväga att stänga såret med ett hemoclips efter resektion av polyper större än 1 cm i höger kolon för att minska risken för sen blödning (Figur 5 E).  

Det behövs mer forskning på det här området för att fastställa optimal behandling av avancerade sågtandade polyper i kolon och rektum. Kirurgi behövs sällan för att hantera patienter med sågtandade polyper. Undantag är om polypen inte går att ta bort endoskopiskt eller om många utspridda polyper gör endoskopisk behandling opraktisk, såsom vid sågtandat polypossyndrom. 

Uppföljning

En nyckelfråga är hur patienter med sågtandade polyper ska följas upp. Relativt nya europeiska och amerikanska rekommendationer förespråkar förnyad koloskopi 1–5 år efter komplett resektion beroende på antal, storlek och förekomst av dysplasi, Fakta 2 [51, 52]. En del förespråkar att uppföljning av dessa lesioner ska göras med narrow-band imaging och/eller traditionell kromoendoskopi för att öka precisionen. Vid inkomplett resektion (endoskopiskt eller patologiskt) eller så kallad piecemeal-resektion av större bredbasigt sågtandat adenom/polyp eller bredbasigt sågtandat adenom/polyp med dysplasi bör koloskopi göras om inom 3–6 månader. För patienter med sågtandat polypossyndrom rekommenderas tätare kontroller med ett intervall på 1 år. Förstagradssläktningar till personer med sågtandat polypossyndrom rekommenderas koloskopi-screening från 40 års ålder. Det finns också en diskussion om att förlänga uppföljningen bortom 75 års ålder med tanke på att bredbasigt sågtandat adenom/polyp kan progrediera snabbt till cancer. 

Riktlinjerna för uppföljningen av patienter med sågtandade polyper kommer säkerligen att ändras i takt med att vi lär oss mer om de här lesionernas biologi och naturalförlopp.

Konklusioner

Sågtandade polyper och framför allt bredbasigt sågtandat adenom/polyp utgör en stor utmaning i kampen för att reducera incidensen av kolorektal cancer. Ökad medvetenhet och kunskap om sågtandade polyper bland endoskopister och patologer är nödvändiga för att förbättra diagnostiken, behandlingen och uppföljningen av de här tumörerna. Mer forskning behövs för att öka förståelsen av sågtandade polypers patofysiologi, epidemiologi, naturalförlopp, diagnostik, behandling och uppföljning som led i att reducera antalet personer som drabbas av kolorektal cancer.