Livmoderhalscancer, cervixcancer, är den tredje vanligaste cancerformen bland kvinnor globalt, med uppskattningsvis 530 000 nya fall årligen. Ca 85 procent diagnostiseras i utvecklingsländer där dödligheten i sjukdomen är hög [1]. I Sverige har incidensen av cervixcancer halverats sedan 1960-talet, då den organiserade cytologiska screeningverksamheten infördes, men det senaste decenniet har incidensen varit väsentligen oförändrad. 2013 registrerades 468 nya fall, vilket utgör 1,6 procent av all cancer hos kvinnor. Även mortaliteten har sjunkit, och 5-årig sjukdomsspecifik överlevnad för alla stadier rapporterades 2011 till 73 procent [2]. Medianålder för insjuknande är knappt 50 år, och var tredje kvinna som drabbas är under 40 år [3].

Etiologi och riskfaktorer

Genital infektion med humant papillomvirus (HPV) är den största enskilda riskfaktorn för att utveckla cervixcancer, och HPV kan påvisas vid över 98 procent av all cervixcancer [4]. Nedsatt immunförsvar, endogent eller genom immunsupprimerande behandling, predisponerar för persisterande HPV-infektion. Kända riskfaktorer sammanfattas i Fakta I. Genitala HPV-infektioner överförs sexuellt, är vanligt förekommande och har inga eller vaga symtom. De flesta infektioner självläker men persisterande infektion kan ge upphov till cervixdysplasi som i vissa fall utvecklas till cancer. Utveckling från precancerös cellförändring till cancer tar vanligen flera år. HPV förekommer i ett stort antal genotyper varav ett 15-tal har identifierats som onkogena högrisktyper; de vanligaste är HPV 16 och 18. Infektion med högrisk-HPV kan uppreglera onkoproteinerna E6 och E7, vilket i sin tur medför dereglering av cellcykeln och okontrollerad cellproliferation. HPV-typning ingår i screeningprogrammet för att urskilja individer med ökad risk att utveckla cervixcancer. De för närvarande tillgängliga vaccinerna skyddar mot precancerösa cellförändringar orsakade av HPV-typerna 16 och 18 och ingår i vaccinationsprogrammet för flickor i årskurs 5 och 6. Det är viktigt att HPV-vaccinerade kvinnor deltar i den cytologiska screeningverksamheten då vaccinet inte skyddar mot alla onkogena HPV-typer. Lovande data har nyligen presenterats för ett niovalent HPV-vaccin, men det är oklart när detta vaccin kan finnas tillgängligt på marknaden [5].

Symtom

Symptom vid cervixcancer varierar från inga vid subklinisk sjukdom och små tumörer till vaginala blödningar, flytningar eller bäckensmärtor vid större tumörer. Postkoital blödning anses vara ett kardinalsymtom och är viktigt att utreda, även om risken för bakomliggande cervixcancer vid postkoital blödning är liten. Vid avancerad sjukdom kan överväxt på urinvägar eller rektum ge upphov till kliniska fynd och symtom såsom hydronefros eller fistulering.

Diagnostik och utredning

Diagnosen cervixcancer bekräftas histologiskt med biopsi av cervix. Vidare utredning ses i Tabell I. Cervixcancer stadieindelas kliniskt för att kunna erhålla en jämförbar statistik globalt, eftersom sjukdomen är vanligt förekommande i utvecklingsländer med begränsade diagnostiska resurser. Av detta skäl utförs palpation i narkos av tumörinriktad gynekolog och gynonkolog för stadieindelning och behandlingsplanering. Som för övriga gynekologiska maligniteter används FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics)-sy­stemet vid stadieindelningen, se Tabell II [6].

Behandling av tidiga stadier

Kirurgisk behandling. Den mikroinvasiva cervixcancern i stadium IA1 kan behandlas med konisering om tillräckliga tumörfria marginaler kan uppnås och det inte ses kärlinväxt. Lymfkörtelutrymning bedöms inte nödvändig [7].

Stadium IA2–IIA1, undantaget stadium IB2, behandlas med radikal hysterektomi och pelvin lymfkörtelutrymning. Ingreppet omfattar förutom uterus även medtagande av de uterina kärlen lateralt om urinledaren, delning av sakrouterinligamentet och separation av urinblåsan från preparatet samt en vaginalmanschett anpassad till tumörens storlek [8]. Regionalt lymfkörtelstatus ingår inte i stadieindelning enligt FIGO men är en viktig prognostisk faktor, och metastasering bör uteslutas inför radikaloperation eller vid fertilitetsbevarande ingrepp [9]. Vid pelvin lymfkörtelutrymning tas körtlarna systematiskt längs kärlen från och med iliaca communis till och med proximalt om inguinalligamentet och anteriort om obturatoriusnerven. För tumörer < 2 cm kan portvaktskörtelteknik i vissa fall vara lämplig i syfte att undvika full körtelutrymning [10]. Om portvaktskörteln är metastattisk kan operationen avbrytas till förmån för strålbehandling för att undvika en dubbel behandling och därmed ökade biverkningar [11].

Utifrån tumörens storlek och utseende kan kirurgin i dag ofta individualiseras för att minimera biverkningar som blås­tömningssvårigheter, lymfödem och sexuell dysfunktion. Vid lågriskhistologi och tumörstorlek upp till 2 cm kan radikal trakelektomi utföras vid önskemål om bibehållen fertilitet. Ingreppet omfattar radikal exstirpation av livmoderhals och parametrier samt en vaginalmanschett. Inför detta ingrepp måste lymfkörtelmetastasering kirurgiskt uteslutas. Långsiktiga risker med trakelektomi är extrem prematuritet vid uppkommen graviditet samt att förlossning måste ske med kejsarsnitt.

I Sverige görs kirurgin vid cervixcancer i dag ofta minimal­invasivt med robotassisterad teknik där blödningsmängden är ringa och sjukhusvistelsen kort [12]. En internationell randomiserad multicenterstudie pågår med syfte att undersöka om den progressionsfria överlevnaden vid cervixcancer skiljer sig åt vid operation med öppen teknik jämfört med vid laparoskopisk eller robotassisterad teknik. Resultat lär dock dröja eftersom överlevnaden är god med båda teknikerna.

Postoperativ adjuvant behandling. Postoperativ adjuvant behandling är indicerad vid bristande kirurgiska marginaler, vid lymfkörtelspridning och vid oväntad upptäckt av tumörstorlek ≥ 4 cm. Den adjuvanta behandlingen består av radiokemoterapi (RCT), daglig strålbehandling kombinerad med cisplatin givet en gång per vecka. En stråldos om 45–50 Gy ges mot operationsområde och pelvina lymfkörtelstationer [13].

Behandling av lokalt avancerad sjukdom

Stadium IB2, IIA2 samt IIB–IVA behandlas primärt och i botande syfte med RCT i kombination med brakyterapi. Vid brakyterapi sker dosplanering på underlag från MR-undersökning med instrumenten på plats i tumören. Detta kan minska doserna till riskorganen samtidigt som en skräddarsydd botande dos till tumören kan uppnås [14]. Brakyterapi är sedan länge väl dokumenterad som en oundgänglig del i den botande behandlingen och kräver ett multidisciplinärt team bestående av expertis inom gynekologisk onkologi, strålningsfysik och bilddiagnostik. Hur stor del av den totala stråldosen som ges med extern radioterapi respektive med brakyterapi anpassas efter tumörstorlek, där en total dos till tumör på ≥ 85 Gy bör uppnås [15]. Sena effekter efter radioterapi beror delvis på fibrosbildning som utvecklas i olika grad hos olika patienter och medför symtom från tarmkanal och urinvägar, upphävd ovarialfunktion, påverkad sexualitet och infertilitet.

Behandling av spridd sjukdom

Vid generaliserad sjukdom är behandlingen i princip alltid palliativt syftande och avpassas utifrån spridningsmönster. Vanligen ges radioterapi mot primärtumören för att uppnå lokal kontroll och förhindra framtida symtom från tumörområdet. Systemisk behandling är oftast nödvändig men kompliceras inte sällan av tumörorsakad postrenal njurfunktionsnedsättning. Cytostatika i form av cisplatin kombinerat med paklitaxel eller topotekan är förstahandsalternativ vid systemisk behandling [15]. En nyligen publicerad studie indikerar att tillägg av angiogeneshämmaren bevacizumab till kombinationen cisplatin–paklitaxel kan förlänga överlevnaden för patienter med tumöråterfall [16].

Framtida behandlingsstrategier

Det finns stort behov av mer effektiva behandlingar, i synnerhet vid avancerad eller spridd sjukdom. En ofta diskuterad strategi vid lokalt avancerad cervixcancer är neoadjuvant kemoterapi följt av radiokemoterapi eller kirurgi. I en metaanalys från 2004 kunde ingen överlevnadsvinst påvisas med neoadjuvant kemoterapi följt av radiokemoterapi jämfört med enbart radiokemoterapi, däremot med neoadjuvant kemoterapi följt av kirurgi jämfört med enbart radiokemoterapi [17]. Resultaten var dock svårtolkade och randomiserade studier efterlystes. För närvarande pågår tre internationella randomiserade multicenterstudier där neoadjuvant kemoterapi följt av kirurgi respektive radiokemoterapi undersöks. Farhågor med dessa strategier är att den potentiellt botande radioterapin fördröjs samt att dubbla behandlingsmodaliteter medför ökad morbiditet.

Studier inom extern radioterapi rör förfinad teknik och protonbehandling. Utveckling av »image-guided adaptive brachytherapy« (IGABT) sker genom internationellt multicentersamarbete i EMBRACE-studien. Målet är ökad tumörkontroll och minskade sena effekter. 

Vidare pågår ett antal studier i tidig fas där immunmodulerande substanser som visat effekt på andra tumörtyper testas på patienter med avancerad cervixcancer. Några resultat föreligger ännu inte, och huruvida dessa preparat kommer att utgöra en del av den framtida behandlingsarsenalen är således oklart.

Flera studier har undersökt effekten av olika terapeutiska vacciner riktade mot HPV-infekterade celler hos patienter med cervixdysplasier. Resultaten har varierat, men i en koreansk studie från 2014 fann man utläkning hos 7 av 9 patienter med CIN3 (cervikal intraepitelial neoplasi, grad 3) [18]. Studier av terapeutiska vacciner mot cervixcancer ligger inom räckhåll.

Uppföljning

Uppföljningen består av kliniska kontroller, inkluderande gynekologisk undersökning, under fem år. Det saknas internationell konsensus om bilddiagnostisk uppföljning. Om strålbehandling givits saknar vaginalcytologi värde på grund av atypier inducerade av radioterapi. Hos strålbehandlade patienter är sena effekter i det behandlade området viktiga att värdera då dessa biverkningar kan ha stor inverkan på livskvaliteten. Ett psykosocialt stöd till patienterna är viktigt.

Sammantaget är cervixcancer den tredje vanligaste kvinn­liga cancerformen globalt och i Sverige en klinisk utmaning. Behandlingen medför stor biverkningsrisk. Behovet av effektivare terapi vid spridd sjukdom är stort. Frågan är om världen är villig att satsa på vaccin och screening för att utrota denna i utvecklingsländerna så vanliga orsak till lidande och död hos kvinnor?

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Maria Bjurberg och Päivi Kannisto har erhållit arvode från Roche för föreläsning och undervisning.

Fakta 1. Kända riskfaktorer för att utveckla cervixcancer [4]

  • Kvarstående genital HPV-infektion
  • Nedsatt immunförsvar
  • Rökning
  • Tidigare genital infektion
  • Långvarigt p-pillerintag