Hypotyreos under graviditet riskerar barnets neurokognitiva utveckling

Tyreoideasjukdomar är bland de vanligaste endokrina åkommorna hos kvinnor i fertil ålder [1, 2]. Baserat på dagens kunskapsläge vet vi att klinisk hypotyreos kan påverka graviditetsutfallet och barnets kognitiva utveckling negativt.

Graviditet och tyreoideafunktion

Graviditet kan anses vara ett »stresstest« för många organsystem, och tyreoidea är inget undantag. Under graviditeten sker en fysiologisk omställning: halten tyroxinbindande globulin (TBG) ökar, och utsöndringen av jod via njurarna ökar, vilket ställer ökade krav på tyreoideafunktionen. Produktionen av tyroxin (T4) och trijodtyronin (T3) ökar normalt med ungefär 50 procent samtidigt som jodbehovet närmast dubbleras [3-5]. Detta är nödvändigt för att tillgodose fostrets behov av tyreoideahormon. Först kring graviditetsvecka 18 börjar fostret producera eget tyreoideahormon och använder sedan både sitt eget och mammans hormon. 

Humant koriongonadotropin (hCG) har vissa strukturella likheter med tyreoideastimulerande hormon (TSH), vilket innebär att det kan binda till TSH-receptorn och stimulera tyreoideahormonproduktionen. Följaktligen är TSH-halten i normalfallet låg under första trimestern. Halten av TBG, som är huvudtransportör av tyroxin, stiger på grund av de förhöjda östrogennivåerna med 100–150 procent under första halvan av graviditeten och ligger sedan på en stabil nivå för att ca 6 veckor efter partus sjunka till samma nivå som före graviditeten. 

Eftersom T4 och T3 är bundna främst till transportprotein såsom TBG och i mindre utsträckning till albumin (som är sänkt under graviditeten), stiger de totala hormonnivåerna. I och med att blodvolymen ökar förändras referensområdet för fritt T4 (fT4) och fritt T3 (fT3) under graviditet, vilket innebär vissa svårigheter att bedöma fria halter av tyreoidea­hormon. Under graviditet anses därför TSH vara en mer pålitlig indikator på tyreoideafunktionen än fT4 [1, 3, 5]. 

Ökat behov av jod

Jod är en bristvara i naturen men är nödvändig för produktion av sköldkörtelhormon. Huvudkällor för jod är fisk och skaldjur, mjölkprodukter och joderat salt. I dag utgör jodsalt ca 50 procent av jodintaget hos befolkningen i Sverige. Jodtillsats i salt introducerades 1936, men alla saltprodukter är i dag inte joderade [6]. Under början av 1900-talet var jodbriststruma vanlig i den svenska befolkningen, och det förekom också kretinism: kortvuxenhet, struma och utvecklingsstörning som uttryck för grav hypotyreos. 

Hos det nyfödda barnet tar hjärnan snabbt skada vid bristande tillgång på sköldkörtelhormon, och därför screenas alla barn vid födelsen för sköldkörtelhormonbrist. Numera är jodbrist ingen vanlig orsak till hypotyreos i Sverige, men däremot i andra delar av världen. Enligt WHO har ca 285 miljoner skolbarn jodbrist. 

Genom jodering av bordssalt minskade strumafrekvensen i Sverige, och vår befolkning anses numera ha ett tillräckligt jodintag under normala omständigheter [6-8]. Det är dock oklart om gravida och ammande kvinnor i Sverige får i sig tillräckligt med jod med tanke på det ökade jodbehovet [9]. Under graviditeten sker en direkt transport av jod över placenta till barnet, och dessutom utsöndras jod i bröstmjölken. Måttlig jodbrist under graviditeten har i flera observationsstudier associerats med kognitiv påverkan hos barnet [1, 10, 11]. 

Det är därför väsentligt att tillgodose tillräckligt jodintag under både graviditet och amning. En vuxen kvinna rekommenderas inta 150 µg jod/dygn. Enligt Livsmedelsverket behöver gravida och ammande kvinnor 250 µg jod/dag för att klara de ökade krav som ställs på sköldkörteln. Joderat salt rekommenderas till gravida. 

Det terapeutiska fönstret för jod är dock litet, och det finns ökad risk för sköldkörtelpåverkan också om jod överdoseras. Jod i form av kosttillskott bör därför inte överstiga 250 µg/dygn. 

För närvarande pågår studier där man undersöker förekomsten av eventuell jodbrist hos svenska gravida och ammande kvinnor. 

Hypotyreos är associerad med infertilitet och missfall 

Klinisk hypotyreos definieras som förhöjt TSH-värde i kombination med sänkt fT4-värde. Vid subklinisk hypotyreos är enbart TSH-värdet förhöjt, medan fT4-värdet är normalt [1]. Prevalensen av klinisk hypotyreos under graviditet uppskattas till 0,3–0,5 procent, medan prevalensen av subklinisk hypotyreos varierar från 2 procent till 15 procent beroende på vilka referensvärden man använder sig av [1, 3-5, 12-14]. 

Jodbrist anses globalt vara den vanligaste orsaken till hypotyreos. I jodsufficienta länder som Sverige är dock kronisk autoimmun hypotyreos (hashimoto-tyreoidit) den vanligaste orsaken till hypotyreos. Andra orsaker till hypotyreos är behandling av hypertyreos eller tyreoideacancer. Hypotyreos är associerad med både infertilitet och missfall [15]. Kvinnor med obehandlad klinisk hypotyreos, och delvis även med subklinisk hypotyreos, har ökad risk även för sena graviditetskomplikationer, t ex graviditetsrelaterad hypertoni/preeklampsi, placentaavlossning, prematurbörd, låg födelsevikt hos barnet och fetal död [1, 4, 16, 17]. 

Senare rapporter tyder även på ökad risk för gestationell diabetes [18, 19]. Fostrets kognitiva utveckling kan påverkas av de bristande hormonnivåerna, och nedsatt intellektuell kapacitet hos barnet har kopplats till obehandlad hypotyreos hos modern [10, 20]. 

Det är odiskutabelt att klinisk hypotyreos alltid ska behandlas vid diagnos med adekvata doser av levotyr­oxin. Det ökar chansen för en kvinna att bli gravid och förbättrar graviditetsutfallet och det ofödda barnets framtida hälsa [1, 5, 21]. En del data pekar även på fördelar med levotyroxinsubstitution vid subklinisk hypotyreos [22], men stora uppföljningsstudier på barn saknas ännu (Fakta 1). Dessutom krävs trimesterspecifika referensintervall för svensk gravid population för att sätta en adekvat TSH-gräns för insättning av behandling (Fakta 1).

Autoantikroppar mot tyreoidea, som antikroppar mot tyreoperoxidas (TPO-ak), är vanligt förekommande i befolkningen och ökar risken för utveckling av hypotyreos. Hos gravida med klinisk eller subklinisk hypotyreos förekommer TPO-ak hos >65 procent [16]. Flera studier har visat oberoende samband mellan förekomst av TPO-ak och missfall samt förtidsbörd [23-26]. Det är således viktigt att påvisa om autoimmunitet föreligger vid misstänkt hypotyreos.

Uppdrag att utarbeta riktlinjer 

Det pågår en intensiv internationell debatt kring hur provtagning bör ske för att kontrollera tyreoideafunktionen före och under graviditet [27-30]. Det finns ännu inget entydigt ställningstagande avseende riktad provtagning tidigt i graviditeten av kvinnor med riskfaktorer kontra allmän provtagning (Fakta 1) [1, 27]. 

I Sverige har det saknats nationella riktlinjer om provtagning för och behandling av tyreoideasjukdomar i anslutning till graviditet. En svensk studie visade att lokala riktlinjer om hypotyreos under graviditet är olika utformade och dåligt kompatibla med internationella riktlinjer [31]. Dessutom fann man att genomförandet av riktad provtagning i klinisk praxis inte är optimalt och att andelen gravida med hypotyreos vid provtagning är extremt hög i vissa subgrupper [32]. 

Arbetsgruppen för endokrinologi (Endokrin-ARG) fick 2012 uppdraget av Svensk förening för obstetrik och gynekologi (SFOG) att ta fram evidensbaserade riktlinjer för tyreoideasjukdomar i samband med graviditet. I uppdraget ingick att göra en systematisk litteraturöversikt och att tillämpa GRADE-systemet för evidensgradering av det vetenskapliga underlaget och rekommendationerna (svag eller stark rekommendation, för eller emot intervention) [33]. I denna artikel diskuteras hypotyreos under graviditet.

Litteratursökning efter riktlinjer och studier

Litteratursökningen inleddes med att söka efter redan existerande evidensbaserade riktlinjer. Gruppen sökte rekommendationer inom Royal College of Obstetri­cians and Gynecologists (RCOG), Danish Association of Obstetricians and Gynecologists (DSOG), International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), World Health Organization (WHO), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Cochrane Library, Endocrine Society (ES), European Thyroid Association (ETA) och American Thyroid Association (ATA). 

Vidare gjordes sökningar efter originalstudier och systematiska översikter av metaanalyser inom ämnet, vilka publicerats under perioden 1 maj 2011 till 25 februari 2013 i databasen PubMed. Ytterligare en sökning gjordes i PubMed för perioden 25 februari 2013 till 15 januari 2014 för identifiering av relevanta nytillkomna randomiserade kliniska studier. 

Sökning resultaterade i riktlinjedokument

Av existerande evidensbaserade internationella riktlinjer rörande handläggning av tyreoideasjukdom under graviditet och post partum identifierades två som relevanta för frågeställningarna: ATA 2011 [5] och Endocrine Society 2012 [1]. Dessa har granskats ingående. 

Därutöver identifierades 788 artiklar vid sökningen i PubMed (maj 2011–februari 2013). Av dessa exkluderades 666 utifrån uppställda exklusionskriterier. De återstående 48 artiklarna ändrade evidensläget marginellt, men ett antal publikationer som ytterligare stärker de tidigare rekommendationerna (från Endocrine Society och ATA) identifierades. Vid sökningen i PubMed för perioden februari 2013–januari 2014 identifierades inga nya relevanta randomiserade studier. 

Resultatet av litteratursökningen redovisas i ett riktlinjedokument (www.sfog.se/media/193365/sfog_riktlinje_tyreoidea.pdf).

Rekommendationerna i riktlinjen, som sammanfattas i Fakta 2, baseras huvudsakligen på slutsatserna i de evidensbaserade kliniska riktlinjer från 2012 om tyreoideasjukdom i samband med graviditet från Endocrine Society [1] och från ATA:s riktlinjer från 2011 [5]. 

Senare publicerade studier, huvudsakligen randomiserade kliniska studier, observationsstudier och systematiska översikter av metaanalyser, har grans­kats. Dessa har dock inte på något avgörande sätt ändrat slutsatserna från ovanstående internationella riktlinjer.

Allmän eller riktad provtagning

Enligt aktuellt internationellt kunskapsläge kan riktad provtagning av TSH rekommenderas så snart graviditet är konstaterad hos högriskgrupper för tyreoideadysfunktion, dvs kvinnor >30 år och kvinnor med BMI >40, pågående eller tidigare behandlad tyreoi­deasjukdom, symtom på eller hereditet för tyreoideasjukdom, kända TPO-ak, annan autoimmun sjukdom, anamnes på nedsatt fertilitet, upprepade missfall eller prematurbörd. Även vid svår hyperemesis eller tidig debut av preeklampsi rekommenderas provtagning av TSH. 

På grund av begränsad generaliserbarhet från amerikanska studier/riktlinjer har SFOG:s riktlinjer anpassat gränserna till den svenska gravida populationen och rekommenderar att gravida >35 år eller med BMI >35 provtas.

Det vetenskapliga underlaget för allmän tyreoidea­screening med TSH (och eventuellt TPO-ak) i tidig graviditet baseras på få studier av oftast suboptimal design och har i nuläget inte bedömts tillräckligt starkt för att rekommenderas framför riktad provtagning. Även om vi i dagsläget rekommenderar riktad provtagning av högriskgrupper för tyreoideadysfunktion, går utvecklingen internationellt mot utvidgad provtagning [27]. Dessutom har en ny svensk studie visat att screening av högriskgrupper inte är bättre än slumpen på att identifiera kvinnor med klinisk eller subklinisk hypotyreos [32]. 

Flera riskgrupper har tillkommit sedan tidigare publicerade internationella riktlinjer, och flera experter i panelen för Endocrine Society 2012, dock inte alla, förespråkade allmän provtagning av alla kvinnor i tidig graviditet. Andra studier, i synnerhet en stor kostnadseffektanalys från USA, stöder allmän provtagning [34, 35]. 

Det saknas dock för närvarande prospektiva randomiserade studier på området (Fakta 1).

TSH-nivå för insättning av behandling

Trimester-, populations- och laboratoriespecifika referensintervall på en svensk jodsufficient population rekommenderas för bedömning av TSH-nivåer [5, 36], men data för svenska sådana referensintervall saknas tyvärr fortfarande (Fakta 1). Därför rekommenderar vi att man följer de internationella referensintervallen (svag rekommendation). Vid TSH >2,5 mIE/l i första trimestern eller TSH >3,0 mIE/l i andra och tredje trimestern rekommenderas ny provtagning för fT4 och eventuellt TPO-ak för att upptäcka klinisk eller subklinisk hypotyreos och sätta in behandling. Kvinnor med känd hypotyreos och levotyroxinbehandling rekommenderas provtagning redan vid planerad graviditet för att vid behov öka dosen av levotyroxin och för beredskap för kontroll av TSH så snart som möjligt efter positivt graviditetstest.

Många senare studier påpekar vikten av att fastställa lokala referensvärden för TSH under graviditet [14, 36, 37]. Normalvärden för TSH kan variera beroende på jodintag och förekomst av TPO-ak. Prevalensen av TPO-ak i Sverige uppgår till 20 procent av befolkningen, medan andra länder anger lägre siffror [31]. Etniska skillnader i TSH-nivåer hos gravida har också påvisats [38-42]. Detta ställer krav på nationella studier som syftar till att fastställa trimesterspecifika referensgränser för TSH. Sådana studier pågår för närvarande i Sverige (NCT02378233). Dessutom används olika analysmetoder för TSH med varierande referensvärden för icke-gravida. 

Bland de länder som har tagit fram trimesterspecifika referensintervall för TSH under graviditet noteras stora skillnader med variationer från 2,15 till 4,68 mIE/l som övre referensgräns [37]. Trots detta använder många internationella centra det rekommenderade intervallet från Endocrine Society. Detta medför att >12 procent av gravida kan klassificeras som hypo­tyreoida och eventuellt behandlas med levotyroxin under graviditet [30, 36, 37]. Såvitt vi vet finns det inga studier av det neonatala eller obstetriska utfallet vid en så omfattande levotyroxinbehandling av gravida populationer [43]. 

Det vetenskapliga underlaget som stöder behandling av subklinisk hypotyreos, speciellt vid avsaknad av TPO-ak, är begränsat. Det pågår dock nu studier som randomiserar till levotyroxin kontra placebo vid subklinisk hypotyreos (Fakta 1).

Behandlingsrekommendationer

Vid känd hypotyreos rekommenderas justering av levotyroxindosen till TSH <2,5 mIE/l redan före graviditet. Dosen bör ökas med 30 procent eller mer så fort graviditeten är känd, exempelvis motsvarande 2 extra doser per vecka. Efter partus minskas vanligen levo­tyroxindosen till densamma som före graviditeten, och kvinnan remitteras till allmänläkare för fortsatt uppföljning efter 4 veckor. 

Det vetenskapliga stödet för behandling av klinisk hypotyreos under graviditet är starkt. När det gäller behandling av subklinisk hypotyreos med eller utan TPO-ak finns det begränsat underlag för att levotyroxin har positiv effekt på graviditetsutfall, och det saknas vetenskapligt underlag avseende neurologiskt utfall hos barnet. Levotyroxinbehandling vid förekomst av TPO-ak hos eutyroida kvinnor är otillräckligt studerad. Vid nydiagnostiserad klinisk eller subklinisk hypotyreos under graviditet rekommenderas levotyroxinbehandling omgående med ingångsdos beroende på TSH-nivå och BMI. Kontroller bör göras var fjärde vecka till dess TSH-värdet är inom referens­intervallet för gravida. Därefter räcker det med en kontroll ungefär i graviditetsvecka 25 om TSH normaliserats dessförinnan.

Behandling med trijodtyronin rekommenderas inte under graviditet, eftersom det inte passerar placenta, vilket riskerar att fostret får för låga nivåer av tyroideahormon. Vid behandling av hypotyreos under graviditet avråds också starkt från användning av svinsköldkörtelhormon. Patienter som har trijodtyroninbehandling ska i stället behandlas med levotyroxin, helst redan vid planering av graviditet.

Socialstyrelsen om nationella screeningprogram

Sammanfattningsvis har flera kunskapsluckor identifierats: avsaknad av trimesterspecifika referensintervall för TSH hos svenska gravida kvinnor, eventuell förekomst av jodbrist i samma population och huruvida behandling av subklinisk hypotyreos kan ha positiv effekt på barnens kognitiva utveckling (Fakta 1).

I Sverige har Socialstyrelsen börjat ta fram rekommendationer om nationella screeningprogram i syfte att nå nationell samordning kring screening och skapa förutsättningar för jämlik vård (http://www.socialstyrelsen.se/riktlinjer/nationellascreeningprogram/omnationellascreeningprogram). 

Enligt Socialstyrelsen ska riktad provtagning, liksom andra åtgärder inom hälso- och sjukvården, prioriteras med hänsyn till samhällets begränsade resurser. Effekten av screeningprogrammen behöver oftast vägas samman med dess kostnadseffektivitet i relation till behovet. Därför kan resultaten av pågående stora studier kring tyreoideadysfunktion i anslutning till graviditet leda till ändrade rekommendationer. 

Rekommendationerna från arbetsgruppen för endokrinologi kommer att uppdateras vartannat år och bör uppdateras även tidigare om nya klargörande studier tillkommer. Till exempel bör referensintervall för TSH bland friska gravida i Sverige tas fram omgående.

Läs även kommentar: 

Otillräcklig kunskap om lindrig TSH-stegring under gravidet