Djup hjärnstimulering kan bryta ond cirkel vid tvångssyndrom

Tvångssyndrom (obsessive compulsive disorder, OCD) är en underdiagnostiserad sjukdom som debuterar tidigt i livet och har ett kroniskt progredierande förlopp [1].

Prevalensen uppskattas till ca 2 procent, och sjukdomen medför en omfattande funktionsnedsättning avseende socialt liv, familjebildning och arbetsliv [2], vilket innebär ett stort lidande inte bara för patienten utan även för de närstående [3, 4]. I Sverige får många patienter med tvångssyndrom hjälp inom sjukvården men en mindre grupp har svåra kvarstående symtom trots adekvat behandling.

Djup hjärnstimulering (deep brain stimulation, DBS) är en etablerad neurokirurgisk behandling för neurologiska sjukdomar, exempelvis Parkinsons sjukdom, essentiell tremor och dystoni. Behandlingen har sedan 1990-talet även visat sig vara effektiv som behandling för tvångssyndrom [5]. I denna artikel vill vi belysa den kunskap vi i dagsläget har om DBS som behandlingsmetod för svårt terapirefraktärt tvångssyndrom och hur effekten kan förstås ur ett neurobiologiskt perspektiv.

Tvångssyndrom enligt DSM-5

Tvångssyndrom har fått ett eget kapitel tillsammans med relaterade tillstånd i DSM-5 (Fakta 1) [6]. Sjukdomen yttrar sig som tvångstankar och/eller tvångshandlingar. Tvångstankar beskrivs som återkommande tankar, impulser eller inre bilder som upplevs som obehagliga, påträngande och oönskade, vilket medför stark ångest och lidande. Tvångshandlingar är repetitiva konkreta eller mentala handlingar som syftar till att lindra ångesten. Tvångstankar och tvångshandlingar kan ha olika teman, exempelvis skada, smuts/smitta, förbjudna tankar eller magiskt tänkande. Symtomdimension, svårighetsgrad och behandlingssvar kartläggs med skattningsskalan Yale–Brown obsessive compulsive scale (Y-BOCS) [7].

Behandlingsrekommendationer

Tvångssyndrom kan behandlas med psykoterapi och läkemedel, var för sig eller i kombination. Exponering med ritualprevention (ERP) är en form av KBT specifikt utvecklad för tvångssyndrom [8]. Behandlingen innebär att patienten gradvis utsätter sig för fruktade situationer samt avstår från ritualer. Förstahandsmedicinering för tvångssyndrom är selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). För de patienter som inte svarar på SSRI kan klomipramin övervägas, alternativt tillägg av låg dos antipsykotiskt läkemedel, vilket har visat sig vara speciellt effektivt om patienten även har tics [9, 10]. 

Terapirefraktärt tvångssyndrom

Ca 10 procent av patienterna med svårt tvångssyndrom blir inte hjälpta av tillgängliga behandlingsalternativ [11, 12]. Om patienten inte blir bättre efter adekvat ERP-behandling, flera försök med SSRI och klomipramin med tillägg av låg dos antipsykotiskt läkemedel betecknas fallet som terapirefraktärt [13]. Dessa patienter är målgruppen för DBS inom ramen för forskningsstudier.

Djup hjärnstimulering

DBS är sedan ett par decennier en kliniskt väletablerad behandling vid rörelserubbningar som Parkinsons sjukdom, dystoni och essentiell tremor [14]. Elektroderna opereras in i ett specifikt målområde i hjärnan med hjälp av stereotaktisk kirurgi, vilket innebär att en mätram fixeras i skallbenet varvid ett koordinatsystem skapas. Koordinaterna för det specifika målområdet bestäms före operationen med hjälp av magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan. Elektroderna kopplas till en batteridriven stimulator liknande en pacemaker som placeras vid nyckelbenet eller i bukväggen. Till skillnad från lesionell kirurgi är DBS reversibel. Den optimala stimuleringspunkten kan testas under operationen, och både stimuleringspunkt och stimuleringsparametrar kan individanpassas postoperativt genom omprogrammering av stimulatorn [15].

Neurobiologisk förklaringsmodell

Beteenden, tankar och emotioner uppstår genom komplex växelverkan mellan högre kortikala regioner och subkortikala kärnor. Nervsignalerna mellan kortex och subkortikala kärnor går via capsula interna och återkopplas via talamus tillbaka till kortex, vilket bildar ett nätverk. Dessa nätverk kallas kortiko-striato-talamo-kortikala (CSTC)-kretsar (Figur 1). Limbiska, associativa och motoriska CSTC-kretsar är anatomiskt och funktionellt segregerade i parallella system [16]. En dysfunktionell koppling mellan orbitofrontala kortex, främre cingulum samt de basala ganglierna har kunnat påvisas hos patienter med tvångssyndrom; dessa är hjärnområden inom en CSTC-krets [17, 18]. Förenklat genererar orbitofrontala kortex (OFC) känslomässig motivation till beteendeförändring genom värdering av yttre stimuli [19, 20]. Främre cingulum (anterior cingulate cortex, aCC) skapar en felsignal när förväntat och faktiskt utfall av ett planerat beteende inte överensstämmer, vilket skapar en känsla av att behöva göra om och göra rätt [21]. I de basala ganglierna, där accumbenskärnan och subtalamiska kärnan ingår, integreras informationen och här sker urvalet av beteenden [22]. Sammantaget resulterar det i att patienter med tvångssyndrom uppvisar svårigheter att avbryta repetitiva beteenden trots att de inte längre är ändamålsenliga eftersom det annars framkallar obehag, så kallad kognitiv inflexibilitet [23]. Elektrisk stimulering av specifika delar inom CSTC-kretsar torde därmed kunna minska symtomen vid både rörelserubbningar och kognitiva/affektiva sjukdomar som tvångssyndrom. 

Målområden för DBS vid tvångssyndrom

Patienter med svårt tvångssyndrom, definierat som hög sjukdomsbörda mätt med Y-BOCS, har inkluderats i studier för DBS-behandling. För att utesluta placeboeffekt är det etiskt mest accepterade tillvägagångssättet att utvärdera behandlingssvar när stimuleringen är på respektive av utan att patient eller behandlare vet om det. Behandlingssvar har i studier bedömts som en minskning av Y-BOCS-poäng med minst 25–35 procent, vilket motsvarar en kliniskt signifikant förbättring av tvångssymtomen [24, 25].

I en multicenterstudie fick 26 patienter DBS i främre delen av capsula interna (anterior limb of the internal capsule, ALIC) och följdes i 3 år. Två tredjedelar av patienterna bedömdes svara på behandlingen (Figur 2) [26]. Accumbenskärnan (nucleus accumbens, nAC), som ingår i kroppens belöningssystem, är ett närliggande område till ALIC. I en dubbelblindad placebokontrollerad studie svarade 9 av 16 patienter på behandlingen [27]. Även patienter vars tvångssymtom inte minskade hade bättre livskvalitet vid en långtidsuppföljning, vilket kan bero på att stimulering av nAC minskade de depressiva symtomen hos patienterna [28]. Dessutom kunde patienterna tillgodogöra sig KBT bättre efteråt [29]. Subtalamiska kärnan (nucleus subthalamicus, STN) är en struktur i basala ganglierna som är viktig för reglering av motorik, kognition och emotion [23, 30]. DBS i dorsolaterala delen av STN visar bäst effekt vid Parkinsons sjukdom avseende motoriska symtom, medan DBS i den limbiska delen av STN, alltså den frontomediala delen, kan minska tvångssymtom [31]. 9 av 17 patienter svarade på behandlingen i en dubbelblindad placebokontrollerad studie från 2008 [24, 32]. Det finns inga studier som har jämfört effekten av DBS i olika områden.

Elektrisk stimulering av målområdena för DBS vid tvångssyndrom i djupa delar av hjärnan påverkar blodflöde och metabolism i frontala kortikala områden som OFC och aCC [33, 34]. Det finns således stöd för att den elektriska stimuleringen påverkar funktionen i berörda hjärnområden inom den limbiska CSTC-kretsen [35].

Komplikationsrisker

Möjliga komplikationer kan delas in i stimuleringsrelaterade, tekniska och kirurgiska [36]. Stimuleringsrelaterade biverkningar är övergående eller kan åtgärdas genom att ändra stimuleringsparametrarna. Exempel på sådana biverkningar är hypomani, ångest och lindrig minnesstörning [24]. Tekniska komplikationer kan vara kabelbrott och elektroder som flyttar sig, vilket kräver justering eller reoperation [37]. Fruktade komplikationer vid neurokirurgiska ingrepp är blödningar och infektioner. Risken för blödning vid DBS-implantation är ca 0,9 procent, varav hälften av blödningarna är asymtomatiska; infektionsrisken varierar mellan kliniker och är i genomsnitt 3,2 procent [38, 39]. De flesta infektioner är ytliga sårinfektioner och kan behandlas framgångsrikt med antibiotika, men i vissa sällsynta fall av djupare infektioner behöver implantat avlägsnas.

Etiska överväganden

Forskare och kliniker inom psykiatri och neurokirurgi över hela världen har enats om etiska riktlinjer för DBS-behandling vid svåra psykiatriska tillstånd [40]. Detta är av stor vikt med tanke på psykokirurgins tidigare historia [41]. För patienter med svårt terapirefraktärt tvångssyndrom finns i dagsläget ingen ytterligare hjälp att få med konventionella metoder. Samtidigt har DBS utvecklats till en säker behandling som kan utföras med hög precision. Forskningsresultaten pekar mot att behandlingsvinsterna överväger riskerna, även om erfarenheten och därmed evidensläget är under uppbyggnad [36]. Tvångssyndrom är en av de mest funktionsnedsättande psykiatriska diagnoserna enligt WHO och det innebär, utöver lidandet, betydande samhällsekonomiska kostnader att inte behandla patienter där andra behandlingsalternativ uttömts [42, 43]. I USA har DBS vid svårt terapirefraktärt tvångssyndrom godkänts av FDA (Food and Drug Administration) som »humanitarian device exemption«, och metoden har dessutom fått CE-märkning i Europa [44]. I Nederländerna är DBS godkänd som klinisk indikation för behandling av tvångssyndrom.

Diskussion

Tvångssyndrom är en hjärnsjukdom med väl karaktäriserade symtom. Den drabbar unga människor i arbetsför ålder och medför ett påtagligt lidande för både patient och familj samt en ökad risk för sekundär depression [45]. För patienter med svårt terapirefraktärt tvångssyndrom kan DBS erbjudas. Hittills har ca 120 patienter över hela världen genomgått DBS-operation för tvångssyndrom [36]. Mer än hälften av dessa patienter har fått en signifikant minskning av sina symtom. Resultaten är sammantaget positiva, men antalet patienter som erbjudits denna behandling är relativt litet om man jämför med antalet patienter som fått DBS för motoriska sjukdomar, där mer än 120 000 patienter opererats. En viktig orsak till skillnaden är svårigheter med rekrytering av patienter, delvis på grund av en försiktighet inom den psykiatriska vården och i samhället beträffande kirurgiska ingrepp inom psykiatrin. Därför är det viktigt att professionen och allmänheten informeras om var forskningen står i dag och att samarbetet mellan psykiatri och neurokirurgi utvecklas avseende handläggningen av patienter med svårt terapirefraktärt tvångssyndrom.

Det pågår just nu flera multicenterstudier runt om i världen som utvärderar de mest lovande målområdena för DBS vid tvångssyndrom. Satsningar och samarbeten nationellt och internationellt är en förutsättning för en snabbare utveckling av kunskapsläget kring DBS för tvångssyndrom – en ännu inte helt kartlagd men lovande behandling för många patienter som i nuläget saknar hopp om att få leva ett vanligt liv.

Läs även: Författarintervju med Long Long Chen