Insektsgiftallergi – diagnostiken kan vara svår men bra behandling finns

Varje år upplever flera tusen personer i Sverige allergiska reaktioner efter bi- eller getingstick och 1–3 personer avlider [1]. Reaktionerna är antingen lokala runt platsen för sticket eller systemiska oberoende av stickstället. Det finns mer än 100 000 arter i världen under ordningen steklar, Hymenoptera, i klassen insekter [2] (Figur 1). I Sverige är det framför allt bin och getingar som ger svåra allergiska reaktioner, men också humlor kan orsaka sådana. 

Bin och humlor

Det finns cirka 280 biarter och cirka 40 humlearter i Sverige. Bin och humlor är vegetarianer som lever på nektar och pollen hela sitt liv. Enbart humlor och honungsbin är samhällsbyggare, medan de flesta biarter lever som solitärbin. Under vintern överlever alla tambin genom att pressa sig tätt tillsammans i mitten av kupan och leva av sommarens insamlade förråd. Hos övriga arter överlever endast de befruktade honorna.

Getingar

Getingar finns i hela landet och är flest under sensommaren. Det finns cirka 50 getingarter i Sverige varav 36 lever ensamma och 14 i ettåriga sociala samhällen. Det är bara befruktade drottningar och puppor som överlever till nästa år. Födan består av frukt och nektar, men getingar tar även insekter och kadaver för att mata larverna. Getingar bygger vanligen sina bon av tuggat trä. Bona byggs frihängande eller i håligheter av olika slag. Getingar som bygger bon i marken ka­l­las ibland jordgetingar, men utgör ingen speciell art.

Giftet

Giftet produceras och lagras i giftkörteln som är sammanvuxen med gadden. Eftersom äggläggningsröret är en del av gadden är det bara honor som kan sticka. Biet dör oftast i samband med sticket då gadden med stora hullingar fastnar i huden och giftsäck och gadd lossnar. Getingen har betydligt mindre hullingar på gadden som därför inte fastnar lika lätt (Figur 2). Humlans gadd har inga hullingar alls.

Ett bistick ger 50–140 µg gift och ett getingstick 1,7–17 µg beroende på art [3]. Gifterna innehåller en rad peptider och proteiner med enzymatiska egenskaper. Cytotoxiska och neurotoxiska effekter beror främst på peptider och fosfolipaser, medan hyaluronidaser agerar tillsammans med biogena aminer och gör att giftet lättare sprids. De viktigaste allergenerna i bigift är fosfolipas A2, hyaluronidas, mellitin och allergen C och i getinggift fosfolipas A1, hyaluronidas och antigen 5. Patienter med svåra allergiska reaktioner kan hos 30–50 procent visa reaktivitet för både bi- och getinggift. Detta kan orsakas antingen av sensibilisering för båda gifttyperna eller av korsreaktiva hyaluronidaser eller kolhydratdeterminanter [4, 5].

Humlans gift är besläktat med biets men innehåller också andra proteiner. För getingar finns betydande, men inte alltid tillräcklig, korsreaktivitet mellan Vespula (jordgetingar), Dolichovespula (långkindade getingar) och Vespa (bålgetingar), medan korsreaktiviteten är otillräcklig för Polistes (pappersgetingar).

Epidemiologi 

Allergi mot insektsgift kan utvecklas i alla åldrar. Vanligtvis kommer allergin först efter flera händelselösa stick. Barn blir stungna oftare än vuxna, men systemiska reaktioner sker endast hos cirka 1 procent av barn yngre än 17 år. Flertalet av dessa reaktioner är relativt lindriga. I Sverige avlider varje år 1–3 personer på grund av allergi mot bi eller geting, och det rör sig enbart om vuxna [1]. Studier visar att 59 procent av dödsfallen inträffar redan inom en timme. Mellan 0,8 och 5 procent av den vuxna befolkningen uppvisar systemreaktion efter bi- eller getingstick [6, 7]. Hos biodlare är prevalensen för sensibilisering 15–43 procent [5]. Sensibilisering förekommer oftare hos individer med atopisk predisponering [5]. Man har inte kunnat påvisa någon tydlig association mellan atopi och förekomst av svåra insektsallergier [8-10]. Hereditärt samband för svår allergi mot insektsgift saknas [11].

Kliniskt perspektiv

Lokala reaktioner

Reaktionen består oftast av en röd, öm svullnad. Den är vanligtvis <10 cm i diameter och går oftast över inom ett dygn. Den är obehaglig men inte farlig. En »stor lokal reaktion« har diameter >10 cm med rodnad och svullnad som i allmänhet kvarstår några dagar. Sådana reaktioner är förmodligen immunologiska, men inte nödvändigtvis IgE-medierade. I sällsynta fall kan lokal toxisk eller allergisk reaktion som involverar luftvägarna orsaka livshotande obstruktion.

Systemiska reaktioner

Systemisk reaktion orsakas av IgE-antikroppar mot komponenter i giftet och utlöses oftast av ett enda stick. Reaktionerna börjar oftast inom 30 minuter, men kan även starta senare. Symtomen varierar från isolerat engagemang från huden såsom flush, generaliserad urtikaria och angioödem, lindriga andningsbesvär och lindriga kardiovaskulära eller gastrointestinala symtom till allvarliga symtom med anafylaktisk chock, medvetslöshet och hjärt- eller andningsstillestånd. Rätt klassificering av reaktionens svårighetsgrad är viktig eftersom den är avgörande för korrekt behandling [12, 13] (Tabell 1). 

Diagnosen anafylaxi används enbart då diagnostiska kriterier är uppfyllda enligt internationella riktlinjer [14, 15]. Enbart generaliserad urtikaria, angioödem eller rinokonjunktivit innebär inte att anafylaxi har förelegat. Anafylaxibegreppet kräver andningssvårigheter som larynxödem och astma eller kardiovaskulär påverkan som ostadighet, hypotension, medvetandepåverkan och medvetslöshet [14, 16]. Vid snabbt progredierande reaktion kan hudsymtomen dröja eller saknas helt [17]. De flesta patienter återhämtar sig utan ytterligare komplikationer. Bestående besvär kan dock förekomma, särskilt efter komplicerande hjärt- eller hjärninfarkter och arteriell eller venös trombos. De viktigaste dödsorsakerna vid anafylaxi är svår bronkobstruktion och/eller kardiovaskulär chock [18].

Ovanliga reaktioner

Vid många samtidiga stick kan intoxikation uppstå och orsaka allvarliga symtom och dödsfall även utan anafylaxi [19, 20]. Vidare kan rabdomyolys, hemolys, cerebrala sjukdomar, hjärt–kärlsjukdom, serumsjuka, vaskulit, trombocytopen purpura eller lever-/njurparenkymala skador uppstå. Patogenesen vid sådana reaktioner är fortfarande oklar [21-23]. Dessa reaktioner, som ofta kommer sent, kan ha ett mycket komplicerat förlopp.

Behandling och förebyggande åtgärder

Vad patienten kan göra själv

Flertalet patienter får enbart hudsymtom. Det finns då ingen anledning att ge adrenalin utan enbart icke­sederande antihistamin och steroider per os. Patienten behöver i detta fall inte heller söka sjukvårdskontakt. Vid tecken på systemreaktion från andra organ än huden, det vill säga vid misstanke om anafylaxi, ska intramuskulärt adrenalin 0,3–0,5 mg ges omedelbart [12, 15]. Alla patienter ska instrueras att söka sjukvård så snart de tagit första adrenalindosen och att inte heller köra bil själva. Patienten eller anhörig kan också ge ytterligare en dos efter 5 minuter om ingen klar förbättring inträffat.

Vad som händer på akutmottagningen

Om patienten redan är premedicinerad vid ankoms­ten kan adrenalindosen ändå behöva upprepas flera gånger med några minuters mellanrum vid allvarliga fall eftersom adrenalin har kort halveringstid. I övrigt kompletteras behandlingen med antihistamin, steroider och vätska. För patienter som står på betablockerare eller ACE-hämmare kan man förvänta sig sämre effekt av adrenalin. Antidot för betablockerare har man slutat att använda. Man uppdoserar i stället andra adrenergika, och i svåra fall kan dopamin och glukagon ges [24]. I övrigt handläggs chocktillstånd på sedvanligt sätt [12, 24].

Många patienter får andningssvårigheter vid bi-/getingstick. Anafylaktisk andningssvårighet är primärt inte av astmatisk natur utan troligen orsakad av ödem eller stas i lungvävnaden. Adrenalin är därför förstahandsmedlet. Nota bene att tillförsel av beta-2-stimulerare är mycket viktigt vid klassiska astmatecken. Patienter med allvarlig anafylaxi har ibland benägenhet till bifasiskt efterförlopp det närmsta dygnet [25]. Dessa patienter ska därför övervakas enligt rekommendationer baserade på reaktionens svårighetsgrad. Detta gäller även när adrenalin givits i hemmet (Tabell 1) [12].

Prov för serumtryptas ska tas akut, helst inom 1 timma efter att reaktionen startat, men värdefull information kan ofta erhållas även om provet tas 5–6 timmar senare och underlätta beslut om specifik immunterapi [26, 27]. Alla patienter som har haft misstänkt anafylaktisk reaktion behöver en behandlingsplan för att förhindra ytterligare reaktioner och bör remitteras till allergolog och utredas så snart som möjligt. Dessa patienter ska också utrustas med adrenalininjektor och instrueras om handhavandet, samt antihistamin och steroider. Om akutläkaren inte anser att reaktionen var så allvarlig att detta behövs är remiss inte nödvändig. I stället förskrivs då enbart antihistamin och steroider.

Vad som händer hos allergologen

Diagnostik. Diagnos av insektsallergi baseras på ana­mnes, positivt pricktest och/eller påvisande av giftspecifika IgE-antikroppar i serum. Den korrekta diagnosen är inte alltid enkel att ställa på grund av begränsningar av tillgängliga test och bristfällig dokumentation från det akuta omhändertagandet. Å ena sidan finns patienter med övertygande anamnes på anafylaxi som har negativa diagnostiska test, å andra sidan finns patienter som visar positiva test för mer än ett gift.

Målet för diagnostiken är att

• klassificera typ av reaktion
• identifiera den orsakande insekten.

Venomextrakten kan som många andra allergenextrakt visa varierande allergeninnehåll, vilket beror på naturliga variationer i källmaterialet. Därför kan underrepresentation av vissa allergener med hög relevans förekomma och den diagnostiska effekten påverkas.

Enligt en studie är 9,3 procent av Sveriges befolkning sensibiliserad för bi-/getinggift, men endast 1,5 procent reagerade med systemreaktion [8]. Många patienter med enbart hudreaktioner har höga nivåer av specifika IgE-antikroppar. Dessa patienter ska inte erbjudas specifik immunterapi. Endast 5–10 procent av patienterna med hudsymtom får värre reaktion nästa gång, vilket motsvarar samma risk som för normalbefolkningen [8, 28-30]. Patienter med livshotande reaktioner har däremot avsevärt högre risk att få en än svårare reaktion nästa gång. Tidigare svåra stick som följts av lindrigare symtombild tolkas som att patienten tillfrisknat spontant. Indikationen för specifik immunterapi bedöms enbart beroende av reaktionen vid senaste sticket. Individer som önskar testning enbart på grund av rädsla bör inte heller utredas eftersom en person som visar klara positiva reaktioner i hudtest och/eller serum får mycket svårt att förstå varför hen inte ska erbjudas  specifik immunterapi.

Användning av såväl pricktest som serologiskt test bör övervägas eftersom ett enskilt test inte upptäcker alla insektsallergier. Pricktest korrelerar inte heller perfekt med serologiska giftspecifika IgE-analyser, som är negativa i ungefär 20 procent hos patienter med positivt pricktest. Dock är pricktest med venom negativa hos ungefär 10 procent av patienterna med mätbara specifika IgE-antikroppar [31]. Om pricktest och/eller giftspecifikt IgE inte ger förväntat resultat hos patienter med relevant anamnes i anslutning till sticket, bör testen upprepas efter 4–6 veckor [31]. Negativa test kan också förekomma hos patienter med positiv anamnes som haft insektssticket för länge sedan och förlorat sin sensibilitet, liksom hos dem som haft systemiska icke-IgE-medierade reaktioner till följd av toxiska effekter eller underliggande mastcellssjukdom/mastocytos [31-33].

Under senare år har kunskap om den molekylära sammansättningen av Hymenoptera-gifter ökat, och flera rekombinanta komponenter har blivit tillgängliga för diagnostisk mätning av specifikt IgE hos patienter med insektsgiftallergi [34, 35]. För närvarande är komponenterna rApi m1 och rApi m10 för bi och rVes v1 samt rVes v5 för geting tillgängliga. För bi är ytterligare komponenter under utvärdering, och rApi m2 samt rApi m3 har tillsammans med rApi m1 visat sig ge ökad sensitivitet. I vissa allergenextrakt är rApi m10 dåligt representerad och kan kanske förklara vissa individers terapisvikt. De rekombinanta komponenterna erbjuder lovande möjligheter för förbättrad diagnostik avseende sann sensibilisering och korsreaktivitet. Därmed kan val av lämpligt gift för immunterapi förbättras och onödig behandling undvikas [34, 36].

Ibland kan kompletterande diagnostiska åtgärder vara nödvändiga när insektsallergi misstänks trots negativa test hos individer som haft klara anafylaktiska reaktioner efter bi- eller getingstick eller har hög risk för svår anafylaktisk reaktion på grund av mastocytos (Fakta 1). Basofilt aktiveringstest med flödescyto­metrisk analys av CD63 eller CD203c kan då ge kompletterande kunskap [37].

Många studier rapporterar stark korrelation mellan insektsgiftallergi och mastocytos [38-40]. Prevalens av mastcellssjukdom hos patienter med genomgången anafylaxi och förhöjt basalt tryptas är cirka 8 procent [41]. Förutom den högre förekomsten av systemiska reaktioner på insektsgift hos vuxna med mastcellsrubbningar finns rapporter som visar att dessa riskerar mer allvarliga reaktioner/chock efter nya stick [42, 43]. Det är därför viktigt att kontrollera basalt serumtryptas i samband med allergologisk utredning. Vid förhöjda värden (≥11,4 µg/l) bör patienten remitteras vidare till allergolog med spetskompetens inom mastcellssjukdomar för val av behandlingsmodell [44].

Den diagnostiska algoritmen som vi föreslår illu­streras i Figur 3.

Specifik immunterapi. Specifik immunterapi är förstahandsval efter ställningstagande till kontraindikationer för behandling av patienter som haft anafylaktisk reaktion på grund av bi-/getingallergi. Beslutet baseras på anamnes och allergologisk diagnostik som bekräftat IgE-medierad allergi. Ett tryptasvärde från akutskedet kan vara avgörande för den svåra bedömningen mellan hyperventilation med perifer blekhet, kramper och anafylaxi. Allergivaccinationen ger klart förbättrad livskvalitet, och prospektiva kontrollerade studier har bekräftat effektiviteten av specifik immunterapi med bi-/getinggift [45-47].

När underhållsdosen uppnås skyddas 75 till 95 procent av patienter från anafylaxi vid nytt insektsstick [45, 46]. Den kliniska effekten av behandling för patienter med multipla reaktioner vid insektsstick är väl dokumenterad. Efter 3 till 5 års immunterapi reduceras risken för systemiska reaktioner vid förnyat stick med 80 till 100 procent [48-50]. Rapporterna beskrev en lägre frekvens av systemiska reaktioner vid stick mer än 4 år efter avslutad immunterapi. Man har också observerat att resultat från pricktest med venom och analys av specifikt IgE fortsatte att minska efter avslutad behandling. Denna minskning fortsatte trots provokation med levande insekt vart 2–4 år. Mindre än 20 procent av patienterna reagerar negativt på pricktest efter 5 år,  och 50–60 procent efter 7–10 år, även om de flesta är fortsatt positiva i serum för specifikt IgE [51].

Det är allmänt accepterat att anafylaktiska biverkningsreaktioner under behandlingen förekommer i något större utsträckning hos patienter med förhöjt basalt tryptasvärde (≥11,4 µg/l) med eller utan bakomliggande mastcellssjukdom/mastocytos [52].

Flera nya publikationer har rapporterat att behandling med anti-IgE-antikroppen omalizumab kan vara gynnsam för att minska bieffekter [53-55]. De optimala rutinerna för behandling med omalizumab, den ade­kvata dosen och de långsiktiga effekterna är dock fortfarande okända. Omalizumab kan därför endast användas för förebyggande av anafylaxi »off label«.

Val av extrakt för bi är inte något större problem. De flesta amerikanska och europeiska bin tillhör samma art och har samma gift [56], men patienter som huvudsakligen är sensibiliserade mot Api m10 kanske inte får någon effekt av hyposensibilisering då detta allergen finns dåligt representerat i det bigift vi använder. För getingar är problemet större, åtminstone ur teoretisk synpunkt [57]. Det finns över huvud taget inget gift från bålgetingar, och mot den vanliga getingen använder man blandgift från sex arter inom genus Vespula. Man tror att det finns tillräckligt stor korsreaktivitet mellan genus Vespa och Vespula, exempelvis svensk mellangeting, norsk takgeting och svensk skoggeting, men det finns andra extrakt att välja om man är medveten om problemet [56]. Vespagifterna från arterna Dolichovespula maculata (white faced hornet) respektive Vespa simillima (yellow hornet) har större släktskap med de tre ovan nämnda. Angående humlor har man hittintills sagt att specifik immunterapi med bigift är tillfredsställande. Nu har det kommit rapporter om terapisvikt på bigift till patienter som stuckits av humlor. Humleextrakten finns dock ännu inte kommersiellt för annat än diagnostik.

Vid annan allergivaccination är hög ålder och hjärtproblem vanligen relativa kontraindikationer. Vid bi-/getinghyposensibilisering är det snarast en positiv indikation då man ser klart ökad mortalitet vid ökande ålder och sämre hjärt-/kärlfunktion. För barn kan man ha högre krav på allergins svårighetsgrad eftersom dessa har en högre tolerans för blodtrycksreaktioner. Beslutet om att utföra immunterapi trots relativa kontraindikationer som cancer eller störningar i immunsystemet bör baseras på individuell analys av risk mot nytta. För patienter som har haft anafylaxi är behandling med ACE-hämmare kontraindicerad [58]. Även betablockad kan göra eventuell anafylaxireaktion svårare samt även svårare att behandla [59, 60]. Om dessa läkemedel anses nödvändiga för den enskilda patienten får immunterapin genomföras med iakttagande av särskilda försiktighetsåtgärder.

Behandlingen bör fortgå i minst 5 år, och efter ett års behandling behöver man inte längre bära med sig adrenalininjektor. Under de senaste åren har det blivit allmänt accepterat att patienter med mastocytos och patienter med förhöjda basala tryptasvärden bör få fortsatt livslång behandling [52, 61]. Hos dessa patienter ska man trots detta även komplettera med livslång förskrivning av adrenalininjektor.

Konklusion

Den mest kritiska typen av överkänslighet vid insektsstick är anafylaxi som utlöses av IgE-antikroppar mot vissa komponenter i giftet. Den akuta anafylaktiska reaktionen ska behandlas med intramuskulärt adrenalin. Allergisk diagnostik kan vara svår, och analys av ett tryptasprov från akutskede kan vara avgörande. Behandling med allergenspecifika vacciner erbjuder goda behandlingsmöjligheter hos de flesta drabbade. Allmänna rekommendationer angående utredning och förebyggande åtgärder sammanfattas i Fakta 2.