Central sensitisering bakom svårbehandlad specifik smärta

Centralt störd smärtmodulering är en viktig smärtförstärkande mekanism vid långvarig muskuloskeletal smärta (duration > 3 månader), som vid fibromyalgi (utbredd smärta), nackskadesyndrom och lumbago [1]. Detta har tidigare belysts i Läkartidningen [2-4] och sedan 2011 även i Läkemedelsboken [5]. Under senare år har ett ökande antal rapporter och litteraturöversikter [6, 7] beskrivit störningar i den centrala smärtregleringen även vid långvariga mer specifika smärttillstånd, till exempel svårbehandlad smärta vid kronisk pankreatit, kronisk prostatit, endometrios och reumatoid artrit.

Här avses att kortfattat belysa begreppet centralt störd smärtmodulering (central sensitisering) och ge exempel på smärttillstånd relaterade till olika organspecialiteter (organrelaterad smärta) där centrala mekanismer anses spela en viktig roll.

Central sensitisering

»Central pain hypersensitivity« beskrevs 1983 av smärtforskaren Clifford Woolf, som rapporterade om smärtöverkänslighet efter trauma till följd av sensorisk signalförstärkning i det centrala nervsystemet [8]. Det numera oftast använda begreppet central sensitisering (central sensitisation) infördes av forskargruppen kring Clifford Woolf i slutet av 1980-talet [9]. Primärt avsågs endast sensitisering av neuron i ryggmärgens dorsalhorn [10] men central sensitisering används i dag som ett paraplybegrepp [11] för flera centralt smärtförstärkande mekanismer [7, 12], så även i denna översikt.

Med sensitisering avses överretbarhet för nociceptiva stimuli i perifera och/eller centrala neuron. Perifer sensitisering kan förekomma vid exempelvis posttraumatisk neuropatisk smärta (nervskada), muskelskada [13] eller annan perifer retning. Detta kan i sin tur leda till (central) sensitisering av neuron i ryggmärgens bakhorn. Abnorm känslighet för smärtstimuli kan även uppkomma i hjärnan, vilket visats med positronemissionstomografi (PET) och funktionell magnetkameraundersökning (fMRI) [14, 15].

Central sensitisering är en fysiologisk smärtförstärkande mekanism som är beroende av pågående afferent impulsflöde både vid akut och mer långvarig perifer retning. Den centrala smärtförstärkningen är normalt reversibel om den nociceptiva, neuropatiska eller inflammatoriska retningen upphör [16]. Men hos predisponerade individer tycks genetiska och emotionella/kognitiva faktorer kunna samverka med afferent inflöde [17] och leda till irreversibelt ökad central smärtkänslighet och långvarig smärta.

Den neurokemiska processen bakom central sensitisering är komplex. Förenklat antas afferent stimulering leda till synaptiskt inflöde i ryggmärgens dorsalhorn av olika neurotransmittorer och neuromodulatorer [18], bland annat glutamat och substans P (Figur 1). Aktivering av postsynaptiska NMDA (N-metyl-D-aspartat)-receptorer [7] leder till sänkta retningströsklar (dorsalhornssensitisering) och ökad signalering i uppåtgående bansystem med förstärkt smärtupplevelse (Figur 2). Till detta har associerats symtom som abnorm ömhet (allodyni), abnorm smärta (hyperalgesi) samt smärta som kvarstår efter ringa perifer retning (delayed pain; eftersmärta) [19]. Även en neuroanatomisk ombyggnad har föreslagits som förklaringsmodell med aktivering av latenta synapser och sensitisering av neuron inom angränsande dorsalhornssegment och/eller kontralateralt [20], vilket associerats till symtom som diffus smärtutstrålning (refererad smärta) och smärtspridning [7, 21].

Det bredare begreppet central sensitisering omfattar även störning i nedåtgående smärthämmande bansystem (Figur 2) som anses vara en mekanism bakom utbredd smärta, som vid fibromyalgi [11, 22]. Även nedåtgående smärtförstärkande (faciliterande) bansystem [23] har beskrivits utgående från cerebrala strukturer för affektiv och kognitiv kontroll [17, 24]. Emotionella faktorer har sålunda del i den centrala smärtförstärkningen [25]. Den intresserade hänvisas till mer utförliga översikter om centralnervösa mekanismer vid långvarig smärta [7, 21].

Diagnostik

Inom smärtvården används i dag klinisk symtombaserad diagnostik för identifiering av olika smärtmekanismer inklusive central sensitisering [3, 26]. I rapporteringen om långvarig organrelaterad smärta och centrala sensitiseringsmekanismer har mer forskningsinriktade diagnosmetoder kommit till användning. En sådan är kvantitativ sensorisk testning, QST (quantitative sensory testing), där sänkta smärttrösklar för tryck, PPT (pressure pain thresholds), värme och kyla [27, 28] kan tala för central smärtkänslighet om andra orsaker (till exempel perifer neuropati) kunnat uteslutas. Andra metoder är påvisande av störd central smärthämning med utebliven smärttröskelhöjning vid smärtprovokation och undersökning med fMRI som visat på abnormt hög aktivitet i cerebrala smärtnätverk [29, 30].

Nedan ges några exempel på organrelaterade smärttillstånd inom olika specialiteter där central sensitisering rapporterats vara en sannolik smärtmekanism. En mer fullständig diagnosförteckning visas i Fakta 1.

Ortopedi 

Lateral epikondylit. I en studie på smärttrösklar vid lateral epikondylit påvisades signifikant sänkta värden inte endast över armbågen utan även i halsryggen och underbensmuskulaturen [31]. Graden av sådan utbredd allodyni var relaterad till armbågssmärtans intensitet. Detta ansågs tala för att lokal nociception kan leda till utbredd smärtkänslighet förstärkt av centrala sensitiseringsmekanismer. I en större liknande studie hade sålunda nära hälften av patienterna utbredd smärta [32]. I ytterligare en kontrollerad studie påvisades sänkta smärttrösklar både i arm och ben [33], men i mindre grad, hos patienter med tecken på inflammatorisk epikondylit. En slutsats var att patienter med epikondylit skulle kunna subgrupperas beroende på inslaget av lokal inflammation eller graden av central sensitisering och ges olika behandling.

Inklämningssyndrom. Hos patienter med skuldersmärta betingad av subakromial inklämning (impingement) har sänkta smärttrösklar påvisats även på den friska sidan och på underbenet [34]. En signifikant andel patienter med tecken på preoperativ central sensitisering får kvarstående smärta efter operation [35]. Vid en systematisk litteraturgenomgång av skuldersmärtsyndrom (inklusive inklämningssyndrom) fanns stöd för att en undergrupp patienter utvecklade abnorm smärta till följd av central sensitisering [36]. Författarna konkluderade dock att ytterligare studier behövdes. 

Urologi

Kronisk prostatit. Vid kronisk prostatit har sökandet efter lokalt smärtgenererande faktorer inte kunnat förklara behandlingsresistens eller det kroniska förloppet [37]. Under senare år har centralt störd smärtmodulering beskrivits som en bidragande mekanism vid långvarig prostatitsmärta [38]. I Läkartidningen har rapporterats att detta till del skulle kunna betingas av störd central smärthämning liknande den vid fibromyalgi [37]. Centrala sensitiseringsmekanismer vid kronisk urogenital bäckensmärta har även belysts i en systematisk litteraturgenomgång [39].

Överaktiv blåsa. Som vid kronisk prostatit anses inte perifert nociceptiva faktorer kunna förklara behandlingsresistens eller smärtans kronicitet vid överaktiv urinblåsa (interstitiell cystit). Resultat från nyare rapporter har pekat på att central sensitisering kan spela en viktig roll [40-42]. I en kontrollerad studie påvisades suprapubisk segmentell hyperalgesi (motsvarande T 10–12), troligen förstärkt av spinal sensitisering [42]. Urinblåsa och tarm är närliggande organ med liknande funktioner och innervering, och runt en tredjedel av patienter med överaktiv blåsa är även drabbade av IBS (irriterade tarmens syndrom) [43]. Denna samsjuklighet har kopplats till en gemensam patofysiologi vid svårbehandlad smärta (cross organ sensitisation) [44-46], där blåsa och tarm kan ha neurogen afferent konvergens till gemensamma dorsalhornsneuron (Figur 2) [41]. Långvarig smärta vid överaktiv blåsa antas sålunda kunna leda till svår smärta även vid IBS genom sensitisering av gemensamma spinala neuron (viscero-visceral hyperexcitabilitet).

Gynekologi

Vulvodyni. I en aktuell litteraturöversikt [47] över studier på medicinskt oförklarlig smärta vid kronisk vulvodyni och vestibulodyni sammanfattades att smärtan till väsentlig del kunde betingas av perifer och central sensitisering. Vid en annan litteraturgenomgång [48] av rapporter om sänkta smärttrösklar vid kronisk bäckensmärta fann man utbredd och ökad smärtkänslighet i hud och muskulatur över områden med refererad smärta, i urinblåsan och grovtarmen samt i hud och muskulatur utanför det lokala smärtområdet.

Endometrios. Även hos patienter med endometrios har smärtintensiteten rapporterats vara oberoende av aktiviteten eller utbredningen av påvisad endometrios [49]. Flera studier har visat på låga smärttrösklar relaterade till inverkan av centrala sensitiseringsmekanismer [50-52]. I en kontrollerad studie undersöktes visceral smärtöverkänslighet genom smärtprovokation med rektal ballongdilatation på patienter med olika grad av verifierad endometrios [50]. Sänkta smärttrösklar påvisades i patientgruppen men inte hos de friska kontrollerna. Detta tolkades som att visceral smärtöverkänslighet är vanlig vid endometrios. I en annan studie med distal smärtstimulering (injektion av hyperton koksaltlösning i handen) rapporterade endometriospatienter högre smärtintensitet och större smärtutbredning än de friska kontrollerna [53].

Gastroenterologi

IBS. Visceral smärtöverkänslighet och central sensitisering relaterad till IBS har redan omnämnts. Låga smärttrösklar vid rektal smärtstimulering, refererad smärtutstrålning, utbredd hudöverkänslighet (dysestesi) och muskulär hyperalgesi har beskrivits hos patienter med IBS [54-56]. En del patienter uppfyller även diagnoskriterierna för fibromyalgi [57, 58], och som vid fibromyalgi tycks störd central smärthämning ha betydelse för den abnorma smärtupplevelsen [59]. Perifer nociception efter exempelvis tarminfektion med ändrad tarmflora [60] skulle kunna trigga igång sensitiseringsprocessen. En mer utförlig översikt av perifera och centrala smärtmekanismer vid funktionella mag–tarmsyndrom har nyligen presenterats [61]. 

Reumatologi

Reumatoid artrit. Vid reumatoid artrit anses inflammatorisk artritsmärta kunna förstärkas av central sensitisering och därmed försvåra bedömningen av den reumatiska sjukdomsaktiviteten [62]. En svensk studie av patienter med reumatoid artrit med lång sjukdomsaktivitet (> 5 år) påvisade allodyni även över smärtfria områden [63]. I en systematisk litteraturöversikt ansågs det svaga sambandet mellan sjukdomsaktivitet och smärta jämte påvisad utbredd hyperalgesi över smärtfria områden tala för smärtförstärkning genom centrala mekanismer [64]. Däremot fann man inget stöd för att störd central smärthämning eller kognitiv/affektiv sensitisering spelade någon roll för smärtupplevelsen. Andra översikter har beskrivit central sensitisering vid samsjuklighet mellan reumatoid artrit och fibromyalgi, och prevalensen för fibromyalgi hos patienter med reumatoid artrit har rapporterats vara runt 15 procent [65]. Utbredd smärta vid andra inflammatoriska bindvävssjukdomar, särskilt SLE (systemisk lupus erythematosus), har även associerats till central sensitisering och fibromyalgi [66]. 

Diskussion

Några viktiga implikationer relaterade till central sensitisering och långvarig organrelaterad smärta diskuteras nedan.

Stort utbildningsbehov. I dag är det mer regel än undantag att långvarigt smärtdrabbade patienter remitteras till smärtvården först efter frekventa vårdkontakter, upprepade utredningar och fruktlösa behandlingsförsök. Ibland har operativa ingrepp lett till ökat smärtlidande. Inom smärtvården görs regelmässigt mekanismgrundad smärtdiagnostik för att differentiera mellan nociceptiv, neuropatisk och psykogen smärta och smärtförstärkning genom central sensitisering [3, 26]. Oftast finner man belägg för att central sensitisering är den dominerande smärtmekanismen och att kliniska tecken på detta funnits längre tillbaka i sjukhistorien men blivit förbisedda i sjukvården som helhet.

Många smärtpatienters lidande skulle kunna hanteras bättre med ökade kunskaper om att långvarig smärta inte enbart betingas av sjukdomsprocesser i ett specifikt organ [49, 50]. Det behövs en breddad professionell utbildning i smärtfysiologi och mekanismgrundad smärtdiagnostik [67-69], men ännu saknas en strukturerad smärtkurs i läkares grundutbildning, och de systematiska fortbildningarna är få [70]. Smärtläkarföreningen har dock under senare år tagit kraftfullt initiativ till förbättrade akademiska smärtutbildningar [71]. 

Förenklad klinisk smärtdiagnostik. Även med utökade kunskaper är det inte troligt att mer avancerade tekniker för mekanismbaserad smärtdiagnostik kommer att användas inom organspecialiteterna. I stället krävs enklare och mindre resurskrävande metoder. För långvarig muskuloskeletal smärta har en sådan tidigare beskrivits i Läkartidningen [3] och har fått ökad relevans efter validitetsstudier av kliniska symtom associerade till central sensitisering [72]. Ett diagnostiskt screeninginstrument med hög reliabilitet och validitet (Central sensitisation inventory) har nyligen beskrivits [73], och en aktuell multicenterstudie [74] har tagit fram diagnostiska kriterier för central sensitisering (Fakta 2). Liknande metodik har föreslagits vid svårdiagnostiserad osteoartrossmärta [75] och reumatologiska sjukdomar [76]. 

Identifiering av riskfaktorer. Under senare år har fibromyalgi, nack–skuldersyndrom, kronisk huvudvärk, temporomandibulärt smärtsyndrom, premenstruellt syndrom, IBS, överaktiv blåsa och posttraumatiskt stressyndrom beskrivits under begreppet centrala sensitiseringssyndrom, CSS (central sensitivity syndromes) [77, 78]. Det finns en samsjuklighet inom gruppen med en rad gemensamma neurofysiologiska och neuroendokrina dysfunktioner [79]. Anamnes på CSS hos en och samma individ och/eller biologiskt närstående anses predisponera för utveckling av annan långvarig smärta [78] inklusive organrelaterade smärttillstånd [79]. Stöd från undersökningsfynd (Fakta 2) och samtidig förekomst av CSS (Fakta 3) skulle i många fall kunna tala för svårbehandlad organrelaterad smärta förstärkt av centrala sensitiseringsmekanismer.

Multimodal smärtrehabilitering. Oftast krävs ett teambaserat (multiprofessionellt) omhändertagande med deltagande av läkare, fysioterapeut, arbetsterapeut och psykolog. Sådan specialiserad smärtrehabilitering omfattar förutom patientpedagogik olika former av KBT, fysioterapi, fysisk aktivering, aktivitetsanalys, avspänningsmetodik och farmakoterapi [80, 81]. Positiva behandlingseffekter har dokumenterats i form av färre sjukbesök, reducerat läkemedelsbruk, minskad sjukskrivning och ekonomiska vinster som överstiger kostnaderna [82-85].

Men långt ifrån alla svårt smärtdrabbade kan erbjudas sådan vård. De få specialistkliniker som finns har begränsade resurser [71, 86] och är vanligen profilerade mot smärta i rörelseapparaten. Det är inte heller troligt att patienter med långvarig organrelaterad smärta kommer att erbjudas teambaserad behandling på somatiska kliniker inom överskådlig framtid. Inom vissa specialiteter finns dock redan sådan verksamhet. Exempel är teambehandling av kvinnor med endometrios och kroniska bäckensmärtor [87,  88] samt patienter med reumatoid artrit [82, 89].

Vad den enskilde läkaren kan göra. Med relativt enkla medel kan den enskilde läkaren bidra till ökad smärtkontroll och livskvalitet.

• Smärtförklaringens betydelse: Vid långvarig smärta är det mer regel än undantag att såväl läkare som patient ger uttryck för besvikelse och frustration över utebliven bot och lindring. Ömsesidigt misstroende är vanligt, och patient–läkarrelationen riskerar att försämras [90, 91]. Men med ökade kunskaper om central sensitisering kan den smärtdrabbade ges en rimlig smärtförklaring. En sådan bör innehålla pedagogisk information (utbildning i smärtneurofysiologi) om lättprovocerbart »överkänsligt smärtsinne«, att symtom som allodyni, hyperalgesi och eftersmärta ofta inte är tecken på svår sjukdom eller skada och att emotionella/kognitiva faktorer (»stress«) påverkar den centrala smärtkänsligheten [92]. Sådan information kan de facto leda till minskad smärta genom aktivering av den centrala smärthämningen [93], är avdramatiserande och befrämjar ökat fysiskt och psykiskt välbefinnande [94]. Med detta följer minskad symtomrädsla, ökat egenansvar och förståelse för behovet av mer helhetsinriktad (biopsykosocial) behandling [95, 96].
• Läkemedelsbehandling: Både perifert och centralt verkande analgetika har dålig smärtlindrande effekt vid långvarig smärta. I stället kan behandlingsförsök prövas med tricyklika i låg dos (främst amitriptylin), antidepressiva av typ serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare, SNRI (duloxetin, mianserin), eller antikonvulsiva (gabapentin, pregabalin). Den intresserade hänvisas till aktuella översikter [97].
• Paramedicinsk behandling: Genom att även involvera fysioterapeut, arbetsterapeut och beteendevetare kan behandlingen ges en mer biopsykosocial inriktning.

Den problematiska smärtpatienten blir begriplig. Inom specialiserad smärtvård har central sensitisering sedan länge varit ett etablerat begrepp [3] men det har funnits svårigheter att nå ut med denna kunskap till den övriga sjukvården. Detta kan bero på att svårförståelig smärta inte har ansetts passa in i den biomedicinska sjukdomsmodellen och därmed haft låg professionell status [98-100]. Sålunda har rapportering om neurobiologiska perspektiv på långvarig smärta setts som uttryck för medikalisering [101], och nackskadesyndrom jämte utbredd smärta (till exempel fibromyalgi) har ensidigt betraktats som ifrågasatta kultursjukdomar [102]. Den ökande rapporteringen om central sensitisering som en väsentlig mekanism bakom även långvarig organrelaterad smärta kommer att ge ökad förståelse för den problematiska smärtpatienten. Detta är ännu en viktig implikation.