Pulmonell hypertension vanligt vid vänstersidig hjärtsjukdom

Vänstersidig hjärtsjukdom innefattar en rad olika tillstånd, av vilka vänstersidig hjärtsvikt utgör den absolut största patientgruppen. Prevalensen för hjärtsvikt har uppskattas till cirka 2 procent med en tydlig ökning i högre åldrar [1]. När hjärtat sviktar och ej förmår upprätthålla adekvat hjärtminutvolym sker en aktivering av neurohormonella system, inklusive renin–angiotensin–aldosteronsystemet och det sympatiska nervsystemet. Långvarig neurohormonell aktivering resulterar i salt- och vätskeretention samt ökad systemvaskulär resistans med förhöjda vänstersidiga fyllnadstryck och progredierande väns­terkammardysfunktion som följd [2]. Vid vänstersidig hjärtsjukdom är pulmonell hypertension (PH) en komplicerande faktor vilken drabbar en majoritet av patienterna någon gång under sjukdomsförloppet och medför såväl försämrad livskvalitet som försämrad prognos [3-5]. Symtomen vid pulmonell hypertension på basen av vänstersidig hjärtsjukdom, ofta betecknad med sin engelska förkortning PH-LHD, är icke-specifika men innefattar, liksom okomplicerad vänstersidig hjärtsjukdom, dyspné. Detta medför svårigheter att kliniskt särskilja patienter med PH-LHD från dem utan pulmonell hypertension.

Pulmonell hypertension delas in i fem subgrupper baserat på underliggande sjukdom (Fakta 1) [3]. Grupp I (pulmonell arteriell hypertension), grupp III (pulmonell hypertension på basen av lungsjukdom), grupp IV (kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension) och grupp V (pulmonell hypertension på basen av okända eller multifaktoriella mekanismer) definieras samtliga som pre-kapillära, medan grupp II, det vill säga PH-LHD, definieras som postkapillär. Under de senaste decennierna har ett växande vetenskapligt intresse för pulmonell arteriell hypertension och kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension resulterat i ökad förståelse och etablering av nya behandlingsstrategier för dessa tillstånd. I jämförelse är den patofysiologiska kunskapen kring PH-LHD bristande, och specifika behandlingar för detta tillstånd saknas. Detta trots att PH-LHD är den helt dominerande gruppen och att pulmonell hypertension är en negativ prognostisk faktor vid vänstersidig hjärtsjukdom [3-5]. 

I början av 2016 publicerade de europeiska kardiolog- och lungmedicinska förbunden nya riktlinjer för pulmonell hypertension [3]. I dessa presenterades såväl nya utredningsmodeller som en ny klassifikation av PH-LHD. Då en god förståelse för innebörden av PH-LHD är av stor vikt för alla specialister som behandlar patienter med vänstersidig hjärtsjukdom presenterar vi här, utifrån nya riktlinjer, aktuella kunskaper om patofysiologiska och patobiologiska mekanismer, epidemiologi samt utredning och behandling av detta tillstånd.

Definition

I den kliniska vardagen upptäcks vanligen pulmonell hypertension med ekokardiografi och diagnostiseras med högersidig hjärtkateterisering. Ekokardiografiskt anses en trikuspidalis insufficiens med maximal hastighet > 2,8 m/s vara det mått som starkast inger misstanke om pulmonell hypertension [3]. Via omräkning med hjälp av Bernoullis ekvation och tillägg av trycket i vena cava inferior motsvarar detta ett systoliskt tryck i arteria pulmonalis > 35 mm Hg. Det finns dock ett flertal felkällor vid ekokardiografi, och vid misstanke om annan orsak till pulmonell hypertension än vänstersidig hjärtsjukdom, såsom pulmonell arteriell hypertension, kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension och shunt samt vid utredning för hjärttransplantation, ska pulmonell hyperten­sion bedömas invasivt med högersidig hjärtkateterisering. Denna utförs vanligen genom introduktion av en tryckmätningskateter via vena jugularis interna alternativt vena femoralis till höger hjärthalva. Vid undersökningen mäts trycken i höger förmak och höger kammare samt i arteria pulmonalis. Man mäter även inkilningstrycket i lungartärerna (PAWP, pulmonary artery wedge pressure), som utgör ett indirekt mått på trycket i vänster förmak, och hjärtminutvolymen beräknas genom så kallad termodilution eller Fick-mätningar. Vid högersidig hjärtkateterisering definieras pulmonell hypertension som ett medeltryck i arteria pulmonalis ≥ 25 mm Hg och subgrupperas sedan i en prekapillär och en postkapillär grupp beroende på nivån av PAWP [3]. Vid postkapillär pulmonell hypertension, det vill säga PH-LHD (grupp II) är PAWP > 15 mm Hg, medan PAWP är ≤ 15 mm Hg i grupp I, III, IV och V, vilka således definieras som prekapillära [3].

Enligt nya riktlinjer subgrupperas PH-LHD i en isolerad postkapillär grupp (Ipc-PH), med låg pulmonell vaskulär resistans, PVR ([medeltryck i arteria pulmonalis – PAWP]/hjärtminutvolym) och låg diastolisk pulmonalisgradient, DPG (diastoliskt tryck i arteria pulmonalis – PAWP), samt i en kombinerad pre- och postkapillär grupp (Cpc-PH) med höga PVR- och DPG-nivåer (Figur 1a) [3]. Denna definition är justerad jämfört med tidigare versioner av riktlinjer (Figur 1b) i ett försök att adekvat särskilja patienter med prekapillära funktionella och/eller strukturella förändringar från dem med enbart passivt förhöjda tryck, sekundära till den vänstersidiga hjärtsjukdomen. Anledningen till att man valt att basera subgrupperingen på kombinationen av PVR och DPG är att DPG visat sig vara mindre beroende av flöde och av PAWP än den tidigare använda transpulmonella gradienten [6]. Normalvärde för medeltrycket i arteria pulmonalis anses vara 14 mm Hg och väldigt få friska individer bedöms ha ett medeltryck över 20 mm Hg, medan betydelsen av ett medeltryck i arteria pulmonalis 21–24 mm Hg är oklar [2]. För PVR och DPG uppskattas normalvärden till 1 WU (Woodenheter) [2] respektive 1–3 mm Hg [4]. Nivåerna varierar dock i litteraturen, och kliniskt anses vanligen PVR ≤ 1,7 WU normalt. Faktorer som övervätskning och hypoxi kan dessutom orsaka temporära förändringar av fyllnadstrycken och därmed hemodynamiken och därigenom komplicera subklassificering av den enskilda individen. Vidare har de olika parametrarna specifika brister som ytterligare försvårar bedömningen. Bland dessa kan nämnas att PVR påverkas av slagvolym, flöden och tryck i vänster förmak [6] medan DPG påverkas av hjärtfre­kvensen [7]. Med anledning av dessa begränsningar är den nya subklassificeringen av PH-LHD fortsatt omdebatterad [8-10].

Patobiologi och patofysiologi

Den definitiva patofysiologin vid PH-LHD är okänd och sannolikt multifaktoriell. Det är dock välkänt att nedsatt vänsterkammarfunktion, med normal eller reducerad ejektionsfraktion, klaffvitier eller and­ra mindre vanliga orsaker till PH-LHD, exempelvis kongenitala hjärtfel, kan resultera i förhöjda tryck i vänster förmak som i sin tur fortplantas bakåt i lungkretsloppet. Denna passiva stockning av blod bakåt i lungkretsloppet, med förhöjt tryck i arteria pulmonalis som följd, benämns i nuvarande riktlinjer som Ipc-PH och utgör den första fasen av PH-LHD. I detta stadium förblir PVR och DPG, med reservation för de potentiella felkällor som beskrivs i tidigare stycken, låga (Figur 2) [11].

I akutskedet kan det förhöjda trycket ge upphov till kapillärskada och efterföljande ödem, vilka är reversibla [12, 13]. Om tryckstegringen kvarstår under en längre tid kan den däremot resultera i kvarstående endotelskada och endoteldysfunktion [14,15]. Endotelskadan leder i sin tur till en obalans mellan vasoaktiva substanser, inklusive nedsatt produktion av vasodilaterande ämnen som kvävemonoxid och ökad mängd endotelin, en potent vasokonstriktor [14-17]. Obalansen resulterar i en inadekvat relaxation av glatta muskelceller med överdriven vasokonstriktion som följd, vilket hemodynamiskt speglas av ökade PVR- och DPG-nivåer, så kallad Cpc-PH (Figur 2) [3]. 

Initialt är även denna vasokonstriktion i de flesta fall reversibel med vasodilaterande läkemedel, vilket vid hjärtkateterisering belyses med exempelvis nitro­prussidinfusion. För att säkerställa att lungkärlsresistansen ej är fixerat förhöjd genomförs sådan infu­sion bland annat som provokationstest i samband med hjärttransplantationsutredningar [18]. I vissa fall kan dock en långvarig konstriktion ytterligare kompliceras av kroniska förändringar, inklusive remodulering, av lungkärlen [19]. Dessa förändringar liknar delvis dem man ser vid pulmonell arteriell hypertension och innefattar såväl intima fibros som media hypertrofi (Figur 2). De för pulmonell arteriell hypertension typiska plexiforma lesionerna tycks dock saknas vid PH-LHD.  

Den nuvarande hemodynamiska definitionen av PH-LHD saknar kriterier för när vasodilaterande provokationstest ska genomföras, och det är därför svårt att adekvat differentiera mellan den reversibla vasokonstriktionen och den fixerade vaskulära remoduleringen. Ur detta perspektiv har Internationella hjärt- och lungtransplantationsföreningen (ISHLT, International Society for Heart and Lung Transplantation) föreslagit egna rekommendationer [18] för när dessa vasodilatationstest ska genomföras (Figur 1c). På grund av bristande evidens och avsaknad av normalvärden har dessa dock ej implementerats i de aktuella europeiska riktlinjerna [3]. Utöver avsaknaden av en hemodynamisk definition för att tydligt särskilja mellan de prekapillära förändringarna saknas även icke-invasiva metoder för att subgruppera PH-LHD. Detta är ett problem, då Cpc-PH med vaskulär remodulering är ett särskilt allvarligt tillstånd som kan orsaka akut högersidig hjärtsvikt efter hjärt­transplantation, då det donerade hjärtats högerkammare ej förmår pumpa mot den kvarstående förhöjda resistansen i lungkretsloppet [18]. Om remodulering av lungkärlen är fixerad och ej påverkas av vasodilaterande farmaka kan detta alltså utgöra en direkt kontraindikation för hjärttransplantation [18]. Framtida arbeten krävs därför för att ta fram tydligare invasiva, såväl som icke-invasiva, metoder för diagnos och subklassificering av PH-LHD, för att på så vis öka förståelsen för detta tillstånd, optimera överlevnaden efter hjärttransplantation och möjligen identifiera nya behandlingar.

Epidemiologi

Liksom vid vänstersidig hjärtsjukdom är de vanligaste orsakerna till PH-LHD systolisk (HFrEF, hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion) och diastolisk (HFpEF, hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion) hjärtsvikt. Vidare utgörs en mindre del av PH-LHD av klaffvitier och kongenital hjärtsjukdom [3]. Det tål att poängteras att prevalensen av PH-LHD skiljer sig åt beroende på bakomliggande hjärtsjukdom och dess svårighetsgrad. Det är också svårt att presentera exakta siffror avseende prevalensen då de epidemiologiska studier som genomförts använt såväl olika mätmetoder (vanligen hjärtkateterisering eller ekokardiografi) som olika kriterier för att definiera pulmonell hypertension. Med anledning av ovan nämnda faktorer har prevalensen i olika studier varierat mellan 25 och drygt 80 procent. PH-LHD är således mycket vanligt vid vänstersidig hjärtsjukdom, och en sammantagen bedömning är att prevalensen av pulmonell hypertension vid vänstersidig hjärtsjukdom är över 50 procent [20]. En majoritet har Ipc-PH [21], men andelen med Cpc-PH ökar med sjukdomens svårighetsgrad [21-23]. Även prevalensen av Ipc-PH respektive Cpc-PH är osäker och varierar mellan 12 och 38 procent beroende på om grupperingen baseras på DGP eller PVR, med betydligt högre prevalens när PVR används [5, 24].  Hur stor del av patienterna med Cpc-PH som har en fixerad pulmonell hypertension med uttalad vaskulär remodulering är heller ej känt. 

En adekvat prevalensbedömning av subgrupperna försvåras också av att de flesta studier baserats på ekokardiografiska data med surrogatmått och begränsade möjligheter för exakta mätningar av flöden och tryck [3, 20]. Jämfört med patienter med pulmonell arteriell hypertension är de med PH-LHD äldre och har större andel kardiovaskulära komorbiditeter. De lider även i större utsträckning av metabola syndromet. Angående riskfaktorer för Cpc-PH har ett ekokardiografiskt mått, nämligen AV-planets rörelse mätt över höger kammares fria vägg (TAPSE) dividerat med systoliskt tryck i arteria pulmonalis, visats vara en oberoende prediktor vid pulmonell hypertension på basen av systolisk hjärtsvikt [21]. Vidare har ålder, klaffsjukdom och TAPSE/systoliskt tryck i arteria pulmonalis samtliga visat sig vara oberoende prediktorer för pulmonell hypertension orsakad av diastolisk hjärtsvikt, snarare än pulmonell arteriell hypertension [21].

Utredning

Förutom att identifiera en vänstersidig hjärtsjukdom, inklusive hjärtsvikt, är det primära syftet med utredning av patienter med uttalad dyspné och misstänkt pulmonell hypertension att utesluta andra, behandlingsbara orsaker till patientens tillstånd. Sådana orsaker inkluderar bland annat pulmonell arteriell hypertension och såväl akut som kronisk lungembolisering. Tydliga riktlinjer för hur svår kronisk dyspné och misstänkt PH-LHD ska utredas saknas, men det råder konsensus kring att sådan utredning, förutom klinisk bedömning, ska innefatta ekokardiografisk undersökning och EKG samt eventuellt ytterligare bilddia­gnostiska undersökningar såsom MR, lungskintigrafi och högupplösande datortomografi samt spirometri [3]. Ålder > 65 år, tecken på vänstersidig hjärtsjukdom, metabola syndromet, förmaksflimmer och ischemisk hjärtsjukdom samt avsaknad av högerkammardysfunktion och perikardvätska är några tecken som talar för PH-LHD snarare än prekapillär pulmonell hypertension. Utifrån nuvarande riktlinjer för pulmonell hypertension och översiktsartiklar inom området [3, 4, 25] presenterar vi här ett förslag för en algoritm för utredning av kronisk dyspné och misstänkt pulmonell hypertension (Figur 3). En sådan utredning ska dock anpassas efter varje individs sjukdomsbild. Samtliga patienter behöver således ej bli föremål för alla föreslagna undersökningar.

Invasiv hemodynamisk undersökning med högersidig hjärtkateterisering rekommenderas i de fall då det råder klar misstanke om pulmonell arteriell hypertension eller kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension, samt då orsaken till pulmonell hypertension är oklar eller om patienten är refraktär för behandling riktad mot grundsjukdomen, samt för de patienter med PH-LHD som är under utredning för hjärttransplantation. I det sistnämnda fallet är högersidig hjärtkateterisering särskilt viktig för att identifiera patienter med hög risk för akut högersidig hjärtsvikt tidigt efter transplantation [3, 18]. För att minska risken för svårtolkade och felaktiga resultat vid hjärtkateterisering ska patienters vätskestatus, i de fall det är möjligt, optimeras före undersökning.

Prognos

Pulmonell hypertension är en negativ prognostisk markör vid vänstersidig hjärtsjukdom [4]. Flera studier visar att den ökade dödligheten gäller vid hjärtsvikt med såväl bevarad [26] som nedsatt ejektionsfraktion [27] och att överlevnaden i dessa populationer är sämre ju högre medeltrycket i arteria pulmonalis är. [22]. Vidare visade en studie nyligen att överlevnaden för patienter med pulmonell arteriell hypertension och PH-LHD sekundär till diastolisk dysfunktion inte skiljer sig åt mellan de båda grupperna [28]. Slutligen är mortaliteten högre vid Cpc-PH än Ipc-PH [5,24], men det debatteras ännu vilken hemodynamisk markör som har starkast prognostiskt värde och det har publi­cerats motstridiga resultat kring hur såväl DPG som PVR är relaterat till överlevnaden vid PH-LHD [5, 8-10, 24]. 

Behandling

Specifik behandling för den pulmonella komponenten vid PH-LHD saknas. Vasodilaterande läkemedel med indikationen pulmonell arteriell hypertension och kronisk tromboembolisk pulmonell hyperten­sion, innefattande fosfodiesteras typ 5-hämmare, guanylatcyklasstimulerare, endotelinreceptorblockerare och prostacyklinanaloger har med delvis positiva resultat undersökts i ett flertal mindre studier av vänstersidig hjärtsjukdom [11]. Dessa resultat har dock inte kunnat replikeras i större, kontrollerade och randomiserade studier, och behandling med prostacyklinanaloger har till och med fått avbrytas i förtid på grund av en trend mot ökad mortalitet hos hjärtsviktspatienter som givits aktivt läkemedel [29]. I detta sammanhang bör det poängteras att många av de tidigare studierna ej tydligt selekterat patienter med Cpc-PH utan även inkluderat patienter med Ipc-PH och i många fall även vänstersidig hjärtsjukdom utan pulmonell hypertension. Det är möjligt att utfallet varit annorlunda om endast patienter med ökad pulmonell vasokonstriktion, med eller utan vaskulär remodulering, inkluderats. 

För närvarande pågår studier med fosfodiesteras typ 5-hämmare, endotelinreceptorblockerare och guanylatcyklasstimulerare vid PH-LHD, där den senare visat sig ha gynnsamma effekter på NT-proBNP vid vänstersidig hjärtsvikt [30]. Sammantaget saknas dock evidens för behandling med dessa så kallade pulmonell arteriell hypertension-specifika läkemedel vid PH-LHD, och i väntan på resultat från pågående kliniska läkemedelsstudier rekommenderas därför inte sådan behandling.

I stället fokuserar behandlingen i dag på att optimera underliggande sjukdom samt vätskestatus och innefattar utöver medikamentell terapi även kir­urgisk åtgärd av exempelvis klaffsjukdom och medfödda hjärtvitier. Skulle denna behandling ej visa sig tillräcklig kan mekanisk vänsterkammarassist övervägas i noggrant utvalda fall av PH-LHD med välfungerande högerkammare, antingen för livslång behandling, så kallad »destinationsterapi«, vilket i Sverige endast genomförs inom ramen för en kontrollerad randomiserad studie (SweVAD), eller i väntan på hjärttransplantation, så kallad »brygga till transplantation«. Långtidsavlastning av vänster kammare med mekanisk hjärtpump har visats kunna reversera Cpc-PH och därigenom göra hjärttransplantation möjlig utan ökad risk för postoperativ högerkammarsvikt [31, 32]. Patienter med Ipc-PH har också kunnat genomgå hjärttransplantation med lika gott postoperativt resultat som patienter utan preoperativ PH-LHD, och ur perspektivet pulmonell hypertension är dessa således ej i behov av mekanisk vänsterkammarassist [31].

Sammanfattning

Pulmonell hypertension är ett vanligt, allvarligt och komplicerande tillstånd vid vänstersidig hjärtsjukdom. Trots detta är kunskapsläget dåligt, och med nuvarande metoder är det svårt att adekvat subgruppera PH-LHD. Detta är av betydelse, då Cpc-PH har visat sig medföra sämre prognos än Ipc-PH samt eftersom Cpc-PH kan försämra överlevnaden i samband med den ultimata hjärtsviktsbehandlingen, hjärttransplantation. Vidare saknas riktad behandling mot den prekapillära komponenten av PH-LHD. Läkemedel specifika för pulmonell arteriell hypertension och kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension rekommenderas därför ej vid PH-LHD. I stället fokuserar behandlingen på att optimera bakomliggande sjukdom, och i enstaka fall, när detta inte är tillräckligt, kan mekanisk hjärtpump och/eller hjärttransplantation övervägas. 

Sammantaget är framtida kliniska studier med noggrann patientselektion nödvändiga för att öka vår förståelse för PH-LHD och på så vis identifiera bättre metoder för diagnostik och behandling av detta vanliga och allvarliga tillstånd.