Ondansetron minskar kräkningar hos barn med akut gastroenterit

Gastroenterit med påföljande dehydrering är en viktig orsak till akut sjukdom hos barn i såväl Sverige som andra länder [1]. Upp till var femte akut inläggning vid svenska barnkliniker orsakas av gastroenterit [2]. Gastroenterit hos barn är vanligen virusorsakad och domineras av rotavirus och calici-/norovirus [3], men även adeno- och astrovirus är viktiga orsaker [4]. 

Rotavirus drabbar framför allt barn i åldern 6 månader till 2 år och ger frekventa kräkningar, feber och vattentunna diarréer. Symtomen pågår vanligtvis 5–8 dagar, ibland längre, och ger ofta ett utdraget förlopp med efterföljande matleda [5]. Norovirus associ­eras framför allt med snabbt insjuknande, illamående och kaskadliknande kräkningar, men också med buksmärtor, diarréer, feber och muskelvärk. Smittspridningen sker via droppsmitta från kräkningar och dia­rréer och begränsas genom god handhygien. Flertalet sjukdomsfall av rotavirus sker i januari–maj, medan norovirus ses främst i november–april, ibland med större epidemier/nosokomial smitta på till exempel förskole- och vårdavdelningar, därav namnet vinterkräksjuka [4].

Behandlingen av svår gastroenterit består främst av peroral rehydrering med vätskeersättning [3]. I de fall där peroral rehydrering inte är tillräckligt ges rehydrering via nasogastrisk sond eller intravenöst. Vid all rehydrering eftersträvas ett optimalt vätskeintag, vilket för mindre barn innebär betydande mängder, i synnerhet under den initiala uppvätskningsfasen (ca 50 ml/kg under loppet av fyra timmar, motsvarande 5 procent av kroppsvikten). Till ammade barn rekommenderas fortsatt amning. 

Varje år vårdas 370–770/100 000 barn < 5 år (uppskattningsvis 2 000–3 000 barn/år [6]) inneliggande på sjukhus på grund av rotavirusorsakad gastroenterit [7]. En kortare sjukdomsduration skulle reducera barnets besvär men också minska kostnader för sjukfrånvaro och söktrycket på landets akutmottagningar. Utöver förebyggande rotavirusvaccination är dock behandlingsalternativen vid gastroenterit få. Hidrasec (racekadotril) kan förvisso ges för att minska antalet diarréer (verkar via minskad hypersekretion av vätska och salter till tunntarmen [8]) men saknar effekt på kräkningar.

Ondansetron (Zofran) används i dag vid Örebro barn- och ungdomsklinik för att behandla postoperativt och cytostatikainducerat illamående/kräkningar. I aktuell litteraturgenomgång har vi undersökt om ondansetron även kan användas för att minska kräkningar och därigenom underlätta peroral rehydrering vid gastroenterit. 

Metod

Via databasen PubMed identifierade vi den 15 december 2016 13 potentiella kliniska prövningar genom vår sökning: »(Therapy/Narrow[filter]) AND (ondansetron child gastroenteritis)«. De tretton studierna granskades därefter enligt PICO-modellen (patients [barn, 0–18 år, med gastroenterit], intervention [ondansetron], comparison [placebo eller annat läkemedel], outcome [antal kräkningar]). Alla artiklar granskades även enligt en modifierad kvalitetsmall för randomiserade kliniska prövningar som ursprungligen tagits fram av SBU och som värderar studiers externa och interna validitet, samt statistik (en liknande mall används för artikelgranskning vid Karolinska institutets läkarutbildning i evidensbaserad medicin) [9]. 

Av dessa 13 träffar i PubMed exkluderades 10: metaanalyser (n = 3), artiklar som studerade effekten vid annan sjukdom (n = 2), ej avsett utfallsmått (n = 2), ej randomiserad klinisk studie (n = 1), ej begränsat till barn i åldersintervallet 0–18 år (n = 1) samt inga resultat redovisades utan PubMed-sammanfattningen representerade ett studieprotokoll (n = 1). Metaanalyser exkluderades i detta urval då syftet med studien var att granska randomiserade prövningar inom ett begränsat område.

Resultat

Effekt av ondansetron

Av 13 studier bedömdes alltså 3 som relevanta att granska i fulltext [10-12] (se Fakta 1 för ytterligare beskrivning av deras karakteristika). De tre studierna omfattade 491 patienter i åldrarna 5 månader till 14 år, med medianåldrarna 12 månader [11] och 3 år [12] (ej angivet i studien av Freedman et al [10]). Medelåldrar anges i Tabell 1. I alla tre studierna sågs en minskning av kräkningar under pågående peroral rehydrering med vätskeersättning i storleksordningen 50–81 procent. Studierna visade att ondansetron minskar kräkningar och ökar tolerans för peroralt intag av vätskeersättning. Behovet av intravenös rehydrering samt sjukhusinläggningar minskade efter intag av endast en dos ondansetron, Tabell 2. Antalet diarréer påverkades inte under de första 8 timmarna efter att ondansetron intagits, men en av studierna visade på fler diarréer hos ondansetronbehandlade under första dygnet efter insatt behandling [10]. I samma studie fortsatte 14 procent av patienter med ondansetron att kräkas under pågående oral rehydrering jämfört med hela 35 procent i placebogruppen (P < 0,001) [10]. 

På motsvarande sätt redovisade Yilmaz et al en lägre andel barn med fortsatta kräkningar efter 24 timmar (11 vs 72 procent) bland dem som givits ondansetron [11]. Antalet barn som behövde söka akutmottagningen på nytt för sin gastroenterit skilde sig dock inte åt mellan grupperna [10, 11]. I studien av Freedman et al behövde 15 barn (14 procent) behandlade med ondansetron intravenös rehydrering jämfört med 33 (31 procent) av placebobehandlade kontroller [10]. I studien av Al-Ansari et al fann man ingen skillnad mellan ondansetron och metoklopramid vad gäller behov av återbesök till akutmottagning eller antal diarréer efter insatt ondansetron [12]. 

Biverkningar 

Få svåra biverkningar registrerades, men däremot sågs lindrig diarré. Ondansetron ökade inte antalet diarréer under pågående rehydrering [10-12]. Ett barn i ondansetrongruppen utvecklade däremot Kawasakis sjukdom [13] och ytterligare ett med ondansetron lades in för utspänd buk. Insjuknandet i Kawasakis sjukdom som rapporteras i artikeln bedömdes av författarna inte som kopplad till behandlingen med ondansetron, då sjukdomen debuterade 6 dygn efter randomisering i studien [10]. 

Diskussion

Vår litteraturöversikt visar att kräkningar hos barn med gastroenterit minskar vid behandling med ondansetron. 

Biverkningar av ondansetron som finns noterade i Fass är bland annat huvudvärk (mycket vanliga 1/10) samt flush/värmekänsla och förstoppning (vanliga 1/100). Hos barn ≤ 24 månader finns också accidentell överdosering (> 4 mg/kg) med risk för serotonergt syndrom redovisad (ondansetron är en 5HT3-serotoninantagonist), liksom förlängt QT-intervall [8]. Givet risken för förlängt QT-intervall rekommenderar Tomasik et al att man avstår intravenöst ondansetron till patienter med känd hjärtarytmi eller kroniska tillstånd med risk för grava elektrolytrubbningar [14]. Insjuknande i Kawasakis sjukdom kopplat till behandling med ondansetron finns inte rapporterat i övriga sökningar på Pubmed. 

Jämförelse med metaanalyser

Vår studie syftade till att värdera effekten av ondansetron på kräkningar hos barn med gastroenterit utifrån randomiserade kliniska prövningar. Utöver dessa studier har dock ett antal metaanalyser avseende gastroenterit gjorts [14, 15]. Dessa hade dock betydligt vidare inklusionkriterier och innefattade, utöver de tre kliniska prövningar vi redovisar, även studier avseende behandling med probiotika, olika typer av intravenös rehydrering, behandling med annat anti­­emetikum än ondansetron samt studier med fokus på duration av diarréer. Slutsatsen var ändå huvudsakligen densamma som vid vår genomgång, det vill säga att antiemetika ökar toleransen för peroral rehydrering. 

Frekvensen av inläggning på sjukhus var svårare att värdera på grund av studiernas begränsade storlek. Eftersom gastroenterit hos barn är en vanlig orsak till inläggning på svenska sjukhus skulle till och med en liten (ca 10 procent) minskning av antalet inläggningar spara ett stort antal vårddygn. I Freedman et al och Yilmaz et al minskade andelen inläggningsfall med 20 respektive 78 procent. En dos ondansetron verkar inte öka diarréfrekvensen, medan upprepade doser kan påverka risken för diarré. Freedman et al menar i sin systematiska analys [14] att risken för arytmi hos tidigare friska individer som ges ondansetron är låg. Vår granskning kommer till samma slutsats som tidigare metaanalyser men har ett svenskt perspektiv.

En kanadensisk genomgång [16] visar också att en peroral dos ondansetron är en tillräckligt effektiv behandling för att reducera antalet kräkningar och därmed behovet av intravenös rehydrering hos barn 6 månader till 12 år med lindrig till moderat dehydrering. Här föreslås behandling med peroral rehydrering 15–30 minuter efter intag av ondansetron med följande dosering 8–15 kg: 2 mg; 15–30 kg: 4 mg; > 30 kg: 6–8 mg. Vidare föreslår man att barn som har en diarrédominerad gastroenterit inte bör rekommenderas behandling med ondansetron.

Styrkor och svagheter 

De granskade studierna [10-12] har flera begränsningar. En av studierna inkluderade enbart barn som sökte mellan kl 07–09 på vardagar. Om denna grupp skiljer sig från barn som söker exempelvis mitt i natten eller på kvällen begränsar det möjligheten att extrapolera resultaten till andra grupper [11]. I Al-Ansaris och medarbetares studie [12] administrerades ondansetron intravenöst, vilket innebär att man inte lyckas undvika att sticka barnet. Till skillnad från vad som är brukligt i Sverige har heller inte Al-Ansari et al studerat rehydrering via nasogastrisk sond. Slutligen har forskarna i den studien bara studerat gastroenterit under juni–december, medan incidensen av gastroenterit är högst under vinterhalvåret. En ytterligare svaghet är det begränsade antalet studier som gjorts på området, som gör att man baserar denna behandlingstradition på ett lågt antal studerade barn.

Kliniska rekommendationer

Sammanfattningsvis visar vår litteraturgenomgång att ondansetron kan minska risken för kräkningar och därmed öka toleransen för peroral rehydrering hos barn med gastroenterit. Preparatet torde minska antalet sjukhusinläggningar om det ges på akutmottagningar till barn med gastroenterit. Vi anser att behandling med ondansetron som engångsdos kan rekommenderas från 5 månaders ålder med doseringen 8–15 kg: 2 mg; 15–30 kg: 4 mg; > 30 kg: 8 mg [10]. Rehyd­rering med peroral vätskeersättning påbörjas 15–30 minuter efter intag av ondansetron. Gastroenterit som domineras av diarréer bör inte behandlas med ondansetron på grund av risk för ökade diarréer.