Mastocytos i huden – uppdatering av kunskapsläget och riktlinjer för handläggning

Mastocytos är en heterogen sjukdomsgrupp som orsakas av en ackumulering av klonala mastceller i huden (kutan mastocytos) och/eller interna organ (sy­stemisk mastocytos). Kutan mastocytos kännetecknas av solitära eller multipla, rödbruna, ofta kliande lesioner som debuterar under tidig barndom eller i vuxen ålder. Hudförändringarnas karaktär och förlopp samt eventuella associerade symtom skiljer sig beroende på debutålder, vilket innebär att sjukdomen kan vara svår att känna igen, och därmed fördröjs ofta diagnosen. Hos små barn sker vanligen en spontanläkning, medan en senare debut innebär ett mer kroniskt förlopp, ofta kombinerat med intern mastcellsinfiltration och mediatorrelaterade besvär. Kutan mastocytos i vuxen ålder ska därför alltid utredas med avseende på sy­stemiskt engagemang. 

Denna artikel beskriver kutan mastocytos baserat på en uppdaterad sjukdomsklassifikation och föreslår riktlinjer för handläggning enligt internationella konsensusdokument. 

Patobiologi

Mastcellen, som först beskrevs 1878 av den tyska läkaren Paul Ehrlich, bildas i benmärgen och mognar under inverkan av lokala tillväxtfaktorer, däribland stamcellsfaktorn, i flertalet vävnader och inte minst i hud, lungor och mag–tarmkanal. Lokalisationen speglar mastcellens roll som en del i försvaret mot »yttre hot« såsom allergener, patogener och toxiner. Effekten utövas via både IgE-medierad och icke-immunologisk utsöndring av bland annat proteaser och antimikrobiella peptider. Tryptas är det kvantitativt dominerande proteaset i granula och nästan helt mastcellsspecifikt, varför S-tryptas används som biomarkör vid mas­tocytos eller mastcellsaktivering. Aktiverade mastceller producerar en lång rad bioaktiva substanser inklusive den klassiska mediatorn histamin, central vid urtikaria, astma och anafylaxi. Mastcellen syntetiserar även kemokiner och cytokiner med immunmodulerande funktion i såväl naturliga som patologiska processer som artrit, astma, ateroskleros, osteoporos, cancer och mastocytos [1, 2]. 

Vid mastocytos sker en klonal expansion av mastceller i ett eller flera organ, och vid kutan mastocytos sker specifikt en ackumulation i dermis, sannolikt genom en kombination av ökad proliferation och minskad apoptos [3]. Sjukdomen orsakas av specifika mutationer i tyrosinreceptorn KIT/CD117 på mastcellens yta. Denna receptor stimuleras normalt av stamcellsfaktorn, men vid muterad KIT sker en ligandoberoende receptorsignalering med oreglerad proliferation, överlevnad och sekretorisk aktivitet hos de muterade mastcellerna [4, 5]. Hos merparten (cirka 80 procent) av vuxna med mastocytos påvisas en specifik KIT D816V-mutation, där en aminosyra bytts ut i kodon 816 [6]. Tidigare antog man att patogenesen hos barn skiljde sig från den hos vuxna, men senare års forskning har visat att barn med mastocytos har identisk KIT-mutation i cirka 35 procent av fallen. Hos ytterligare 40–50 procent av barnen påvisas andra aktiverande KIT-mutationer, medan resterande fall saknar påvisbar mutation [6–8]. Genotypen hos barn tycks inte vara kopplad till klinisk bild, förlopp eller pro­gnos. Mastocytos uppträder oftast sporadiskt, men famil­jära fall av sjukdomen har rapporterats, liksom en könsbunden variant [9].

WHO:s klassifikation av mastcellssjukdomar

Enligt WHO:s klassifikation (Fakta 1) indelas primär mastocytos i en kutan och en systemisk form, den senare med/utan hudengagemang [10]. Kutan mastocytos utgör således en separat diagnosgrupp enligt kriterierna i Fakta 2, men kan samvariera med systemiska former. En bred översikt med fokus på systemisk mastocytos har tidigare publicerats i Läkartidningen [11]. 

Uppdaterad klassifikation av kutan mastocytos

Europeiska och amerikanska experter publicerade 2016 ett konsensusdokument [6], som indelar hudmas­tocytos i tre subgrupper: 

• Kutant mastocytom
• Diffus kutan mastocytos
• Makulopapulös kutan mastocytos

– Polymorf variant

– Monomorf variant

Till skillnad från WHO-klassifikationen har konsensusdokumentet ersatt diagnosen »urticaria pigmentosa« med makulopapulös kutan mastocytos, och dia­gnosen »telangiectasia macularis eruptiva perstans« (se nedan) har utgått som egen entitet.

Kliniska och laboratoriemässiga särdrag

Typiska fall av kutan mastocytos uppvisar positivt Dariers tecken, det vill säga en urtikariell svullnad och rodnad efter skrapning av en lesion med en träspatel eller öronpinne. Reaktionen ses inom någon minut och uppkommer då hudretningen leder till frisättning av preformerade mastcellsmediatorer, främst histamin. Positivt Dariers tecken är i det närmaste patognomont för kutan mastocytos och skiljer sig från dermografism genom att reaktionen är begränsad till lesionerna och inte utlöses i frisk hud [6].

Hos vuxna är Dariers tecken ibland svagt eller svårtolkat, varför hudbiopsi bör tas för diagnostik. I förs­ta hand rekommenderas immunhistokemi med användning av anti-tryptasantikropp, i andra hand histopatologi efter färgning med Giemsa eller toluidinblått [6]. Förekomsten av dermala mastceller vid kutan mastocytos är i allmänhet 4–10 gånger högre än i normal hud och 2–3 gånger högre än vid inflammatoriska hudsjukdomar. Mängden mastceller kan dock variera kraftigt mellan patienter och olika hudområden [12–14]. Högst antal ses vid mastocytom och diffus kutan mastocytos. 

Kutan mastocytos hos barn

Hos barn är mastocytom eller makulopapulös kutan mastocytos av polymorf typ dominerande. Rödbruna utslag debuterar ofta inom de första 6 levnadsmånaderna eller finns vid födseln. Flertalet barn är helt/relativt symtomfria och saknar internt engagemang [4, 6], men utslagen kan blossa upp och klia i samband med svettning, varma bad eller feber. Vid mekanisk retning av lesionerna, av till exempel tryck från muddar eller blöjkant, kan en separation mellan epidermis och dermis uppstå, möjligen orsakad av tryptas och andra mastcellsproteinaser, ledande till blåsbildning [15]. Mediatorrelaterade problem i samband med vaccination eller insektsbett är ovanliga, men kan drabba barn med utbredd mastocytos [4].  

Mastocytom är vanligast och benignt. I typiska fall ses ett solitärt, ofta flera centimeter stort, välavgränsat gul-röd-brunt infiltrat i huden (Figur 1). I enstaka fall förekommer 2–3 lesioner. Utslaget reagerar med svullnad, och inte sällan med blåsbildning, vid mekanisk retning. Ibland kan barnet få en snabbt övergående generell rodnad av huden (flush). Med tanke på detta bör Dariers tecken provoceras med försiktighet vid stora mastocytom [6].  

Diffus kutan mastocytos är en allvarlig men sällsynt diagnos där i stort sett hela hudkostymen är drabbad och kan vara röd (erytrodermisk) eller gulaktigt förtjockad, degig och kullerstensliknande med blåstendens. På grund av den rikliga ansamlingen av mastceller i huden är mediatorrelaterade symtom vanliga. De minsta barnen kan debutera med serösa eller hemorragiska hudblåsor utlösta av friktion, värme, agitation eller infektion (Figur 2). Status kan påminna om and­ra blåssjukdomar, till exempel gendermatoser eller bullös impetigo. Trots utbredda hudförändringar med blåsbildning initialt brukar huden med tiden sakta förbättras [16, 17].

Makulopapulös kutan mastocytos kännetecknas av olikstora rödbruna makulopapler och plack på halsen och skalpen, bålen och proximalt på extremiteterna, medan ansiktet sällan drabbas (Figur 3). Lesionerna är generellt sett något större och mer polymorfa jämfört med makulopapulös kutan mastocytos hos vuxna. Antalet utslag kan variera från ett fåtal till hundratals [6]. 

Förloppet vid kutan mastocytos hos barn är överlag gynnsamt, och successiv regress av hudlesionerna brukar ske vid puberteten [18]. Mekanismen för hur detta sker trots förekomsten av aktiverande KIT-mutation är oklart [7, 16]. Engagemang av benmärg eller andra interna organ är ovanligt. I sällsynta fall kvarstår eller progredierar lesionerna i vuxen ålder, vilket kan indikera systemisk mastocytos som motiverar benmärgsundersökning [18, 19]. Prediktiva biomarkörer för övergång i adult typ saknas. Varken tryptasnivå eller påvisad KIT-mutation tycks ha prognostisk betydelse, men barn med makulopapulös kutan mastocytos av monomorf typ kan ha risk för kroniskt förlopp [6].

Kutan mastocytos hos vuxna

Hos vuxna förekommer i stort sett enbart kutan mas­tocytos av monomorf makulopapulös kutan mastocytos, tidigare benämnd urticaria pigmentosa. Hudlesionerna debuterar ofta på lår eller nedre delen av bålen, från tonåren och upp till 35 års ålder, och breder långsamt ut sig, dock sällan till ansiktet. Kliniskt ses 2–5 mm stora, släta eller lätt upphöjda, brunröda lesioner (Figur 4). Antalet lesioner varierar från 10- till 100-tals eller fler, och kan bli sammanflytande. Hos 10 procent kan utslagen blekna efter 40 års ålder [20].  

Hos en del vuxna ses ett kraftigt inslag av telangi­ektasier, som ger lesionerna en påtagligt röd färgton (Figur 5). Detta benämndes tidigare telangiectasia macularis eruptiva perstans [21]. I dag anser man att detta är en mer vaskulariserad och mastcellsfattig form av makulopapulös kutan mastocytos, utan and­ra särdrag, varför beteckningen inte längre bör användas [6].

När kutan mastocytos debuterar i vuxen ålder kan systemiskt engagemang påvisas hos fler än 95 procent [22]. Hyperplastiska mastceller finns då både i huden och i ett eller flera extrakutana organ, oftast benmärgen, men ibland också i levern, mjälten, lymf­körtlarna och/eller mag–tarmkanalen. Symtombilden är ofta brokig, svårtolkad och relaterad till grad av mediatorfrisättning samt organpåverkan på grund av infiltrerande mastceller. Förutom hudbesvär (klåda, flush­episoder) kan många andra symtom uppträda, till exempel bukbesvär, hjärtklappning, huvudvärk, trötthet, andfåddhet, svimning, skelettsmärtor, neuropsykiatriska problem och anafylaxi [23, 24]. Monomorf makulopapulös kutan mastocytos är vanligen förenad med indolent typ av systemisk mastocytos, vilket innebär normal förväntad överlevnad och i de flesta fall långsiktigt stabila hud- och benmärgsförändringar [25]. Patienter med både kutan och sy­stemisk mastocytos upplever ofta ett mer aggressivt förlopp än de med enbart hudengagemang [11, 26]. Å andra sidan finns indikationer på att patienter med systemisk mastocytos har en mindre aggressiv form av grundsjukdomen om den är associerad med hudförändringar [6].

Mastocytosnätverk

I dag finns ett svenskt mastocytosnätverk som samarbetar med motsvarande expertgrupper i Norden. Sverige deltar även aktivt i European Competence Network on Mastocytosis (ECNM; www.ecnm.net), som upprätthåller ett mastocytosregister tillgängligt för alla medlemmar. På nationell nivå finns två kliniska »centers of excellence«: det första bildades 2006 vid Karolinska universitetssjukhuset, det andra 2015 vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. År 2016 etablerades Svenska mastocytosgruppen med representanter från alla sjukvårdsregioner och olika specialiteter (www.sfhem.se). Gruppens syfte är att främja utredning, dia­gnostik och behandling vid misstänkt eller konstaterad mastocytos för att möjliggöra en nationellt jämlik, högkvalitativ vård i multidisciplinär samverkan och för att stödja forskning inom området. En målsättning är att alla patienter med systemisk mas­tocytos ska registreras i IT-plattformen INCA (informationsnätverket för cancervården). Ett arbete pågår också med att färdigställa nationella riktlinjer vid sy­stemisk sjukdom. Sedan 2014 finns en patientförening (www.mastcellssjukdom.se) som erbjuder stöd och information till patienter och anhöriga. 

Riktlinjer för klinisk handläggning

Med utgångspunkt från internationella konsensusdokument [6, 19, 22, 27] och erfarenheter från det svenska mastocytosnätverket vill vi föreslå följande riktlinjer för handläggning vid mastocytos i huden (Tabell 1). 

Barn

Utredning. Diagnos ställs utifrån klinisk bild och positivt Dariers tecken (Figur 6). Inga rutinmässiga prov tas. Observera att ett förhöjt S-tryptas hos barn avspeglar mastcellsbördan men inte behöver innebära att barnet har ökad risk att utveckla systemisk mastocytos.

Behandling och uppföljning. Föräldrar till barn med symtom råds att försöka undvika kända triggerfaktorer, till exempel gnuggning av huden, varma bad och för varma kläder. Generella eliminationslistor har sällan relevans för barnen. Vid klåda eller blåstendens ges icke-sederande H1-receptorantagonist. Vid sömnproblem på grund av klåda kan sederande antihistamin ges under kortare perioder. I vissa fall kan lokala steroider lindra [28]. För barn med gastrointestinala besvär kan natriumkromoglikat ges. Risken för anafylaxi hos barn är liten, och rutinmässig förskrivning av adrenalinpenna är inte indicerad. Prognosen är i de flesta fall mycket god, och hudlesionerna försvinner ofta kring puberteten.

Vuxna

Anamnes och status. Symtom på systemengagemang, till exempel viktnedgång, svettningar, anafylaktiska reaktioner efter insektsbett, flush, mag–tarmbesvär, skelettsmärtor och neuropsykiatriska symtom efterfrågas. Hudstatus är i regel förenligt med monomorf makulopapulös kutan mastocytos, men Dariers tecken kan saknas. Lymfkörtelstationer och buk palperas för att påvisa eventuell organomegali.

Hudbiopsi. Hudbiopsi är obligatorisk, och diagnosen kutan mastocytos ställs om huvudkriteriet och minst ett bikriterium enligt Fakta 2 uppfylls [6, 27]. 

Blod- och benmärgsprov. Blodprov och benmärgsprov är obligat. Basalt tryptas <20 ng/ml behöver dock inte utesluta systemisk sjukdom. Om kriterierna för sy­stemisk mastocytos uppfylls [10] görs kompletterande utredningar beroende på aktuellt organengagemang.

Teambedömning. Vid påvisad kutan mastocytos hos vuxna ska patienten remitteras till mastocytoscent­rum eller utredas i hemregionen i samråd med ett sådant. Där finns ett multidisciplinärt team som kartlägger eventuellt systemengagemang och tar ställning till behandling och fortsatta kontroller. 

Behandling. Hudlesionerna är vanligen stabila över tid, även om det finns risk för progress. Vissa utlösande faktorer är relativt allmänt förekommande (värme, kyla, insektsbett, alkohol, kryddig mat och friktion), men eventuella eliminationsråd i övrigt bör grundas på identifierade faktorer i enskilt fall. Perorala icke-sederande H1-receptorantagonister i upp till fyra gånger normaldos ges vid klåda/flush. Vid sömnproblem kan sederande antihistamin övervägas. Potenta kortisonkrämer kan ge temporär lindring av hudbesvären, men risken för biverkningar måste beaktas [28]. 

Tidigare har ljusbehandling med UVB eller PUVA (psoralen plus UVA) använts för att temporärt minska besvär av klåda och ojämn pigmentering, men 2014 publicerades data om misstänkt koppling mellan malignt melanom och mastocytos [29]. I en nyligen publi­cerad registerstudie från Danmark visade man också att patienter med systemisk mastocytos löper ökad risk att utveckla solida tumörer – särskilt UV-relaterade hudtumörer, inklusive melanom [30]. I avvaktan på ytterligare studier rekommenderas försiktighet med ljusterapi vid kutan mastocytos. Hos patienter med associerade gastrointestinala symtom prövas ofta behandling med H2-receptorantagonist och/eller natriumkromoglikat. Risken för anafylaxi hos vuxna med systemisk mastocytos är upp till 50 procent [26]. Flertalet centrum föreslår individuell riskbedömning hos allergolog och att patienterna utrustas med adrenalinpenna. Vid samtidig systemisk mastocytos kan cytoreduktiv behandling med till exempel alfa-interferon eller tyrosinkinashämmare (midostaurin) övervägas i syfte att minska den totala mastcellsbördan. Midostaurin är nyligen godkänt i Sverige på indikationen avancerad systemisk mastocytos, men har ingen plats i behandlingen av kutan mastocytos eller indolent systemisk mastocytos [31]. Angående behandling av extrakutana problem vid mastocytos hänvisas till råd från Nordiska konsensusgruppen [22] och kommande nationella riktlinjer. 

Uppföljning. Vuxna med kutan mastocytos och normalt benmärgsprov behöver bara kontrolleras med glesa intervall [19]. 

Läs även författarintervjun med Anna Bergström