Det är ofta viktigt att känna till njurfunktionen hos en patient, inte bara för att bedöma patientens allmänna njurstatus, utan också för att kunna dosera njurutsöndrade läkemedel och kontrastmedel. Det mest generella testet för njurarnas funktion avser deras förmåga att filtrera bort småmolekyler från blodet och mäts som glomerulär filtrationshastighet, GFR [1-8]. Den internationella organisationen KDIGO (Kidney disease: improving global outcomes) rekommenderar sedan 2013 att cystatin C används parallellt eller tillsammans med kreatinin för att klassificera och följa njursjukdom [9, 10]. Samma rekommendation ger SBU (Statens beredning för medicinsk och social utvärdering) år 2012 [2]. 

Estimering av GFR med enbart cystatin C eller kreatinin

Cystatin C är en bättre markör för GFR än kreatinin [4, 8, 11] eftersom dess produktion varierar mindre med kroppskonstitutionen, framför allt muskelmassan, än produktionen av kreatinin och eftersom dess katabolism/utsöndring, i motsats till kreatinins, inte är beroende av en varierande tubulär sekretion. Om man emellertid kompenserar för kreatinins beroende av muskelmassa genom att använda en kreatinin­baserad GFR-estimeringsekvation (eGFRkreatinin) med termer som uppskattar en persons muskelmassa, kan den dia­gnostiska säkerheten bli i klass med den hos cystatin C-baserade GFR-estimeringsekvationer ­(eGFRcystatin C) utan andra termer än cystatin C. Den dia­gnostiska säkerheten mäts genom att man beräknar hur många procent av de kreatinin- och cystatin C-baserade estimaten som hamnar inom ± 30 procent av invasivt uppmätt GFR [1]. För de bästa cystatin C- eller kreatininbaserade estimeringsekvationerna gäller att 80–85 procent av estimaten hamnar inom detta intervall [1, 12]. 

Estimering av GFR med både cystatin C och kreatinin

Det har visat sig att den säkraste estimeringen av GFR erhålles om man använder medelvärdet av en cystatin C-baserad och en kreatininbaserad GFR-estimerings­ekvation: (eGFRcystatin C + eGFRkreatinin)/2 = eGFRmedel. En sådan estimering ligger med 90–95 procent sannolikhet inom ± 30 procent av invasivt uppmätt GFR [1, 12, 13]. En ytterligare fördel med detta sätt att estimera GFR är att man genom att jämföra eGFRcystatin C och ­eGFRkreatinin kan göra en bedömning av hur säker estimeringen av GFR är [1, 12, 14]. Ju närmare eGFRcystatin C och eGFRkreatinin ligger varandra, det vill säga ju närmare 1 (ett) ­eGFRcystatin C/eGFRkreatinin-kvoten ligger, desto säkrare är medelvärdet som estimering av GFR [14]. Detta sätt att estimera GFR har också angetts som säkrare än invasiva mätningar eftersom dessa, liksom alla laboratorieundersökningar, är behäftade med viss imprecision [1, 2, 12, 14, 15]. 

Patofysiologisk bakgrund till syndromet

Epidemiologiska studier av 100 000-tals patienter visar tydligt att cystatin C och eGFRcystatin C betydligt säkrare än kreatinin och eGFRkreatinin identifierar de patienter som löper störst risk att drabbas av akut koronarsyndrom, sjukhusinläggning, hemodialysberoende och tidig död [16-20]. Dessa observationer har lett till en intensiv jakt på den patofysiologiska bakgrunden till dem. Det finns två huvudhypoteser. Den ena är att cystatin C och eGFRcystatin C bättre än kreatinin och eGFRkreatinin överensstämmer med »äkta«, det vill säga invasivt uppmätt, GFR. Noggranna, nyligen publicerade studier talar emot hypotesen [21]. 

Den andra huvudhypotesen har varit att plasmahalten av cystatin C ökar inte bara vid sänkt GFR utan också vid pågående inflammation, eftersom det finns en positiv korrelation mellan förhöjt CRP och cystatin C [22]. Studier av förhållandena vid elektiva operationer visar emellertid att varken cystatin C eller kreatinin ökar ens vid mycket kraftiga akuta inflammationstillstånd [23, 24]. Sambandet mellan förhöjt CRP och cystatin C är således inte kausalt. Korrelationen beror sannolikt på att förhöjt CRP innebär pågående inflammation med snabbare utveckling av atero­skleros, inklusive i njurartärerna, och åtföljande sänkt GFR [23]. 

Sedan 2015 finns det dock en tredje hypotes som kan förklara varför cystatin C och eGFRcystatin C betydligt säkrare än kreatinin och/eller eGFRkreatinin identifierar de njursjuka patienter som har störst risk att råka ut för allvarliga komplikationer [25]. Hypotesen innebär att cystatin C bättre än kreatinin kan identifiera de störningar i filtrationsprocessen som innebär sämre filtration av proteiner och peptider i storleksintervallet 5–40 kDa [25]. För det syndrom som är förknippat med denna patofysiologiska mekanism har beteckningen krympt por-syndrom föreslagits (Figur 1) [25].

Krympt por-syndrom

Relativt tidigt under processen då cystatin C introducerades som GFR-markör kunde man konstatera att den glomerulära filtrationen av cystatin C och kreatinin skilde sig åt under graviditet. Medan kreatinin­halten i plasma förblev väsentligen konstant under hela graviditeten, ökade plasmahalten av cystatin C och nådde högst värden vid slutet av tredje trimestern [26-29]. Detta innebar också att kvoten eGFRcystatin C/eGFRkreatinin, som är omkring 1 hos friska icke-gravida, tydligt minskade i tredje trimestern under en normal graviditet och nådde värden på omkring 0,6 strax före partus [25-27]. Patienter som drabbats av preeklampsi uppvisade ofta ännu lägre eGFRcystatin C/eGFRkreatinin-kvot [26-29]. Eftersom det uppenbarligen skedde förändringar i filtratets sammansättning under graviditet, föreslog vi att man skulle karakterisera förändringar i glomerulusfiltrationen inte bara vad gäller filtratets totala volym utan också vad gäller dess sammansättning, det vill säga dess filtrationskvalitet [30].

Vi undersökte under 2015 om inte dessa skillnader i filtrationen av cystatin C och kreatinin, och därmed i eGFRcystatin C/eGFRkreatinin-kvoterna, också skulle kunna finnas i andra populationer än gravida kvinnor [25]. Detta visade sig vara fallet. I den först undersökta populationen, som bestod av 1 349 icke-gravida patienter mellan 3 och 95 år vars eGFRmedel efterfrågades, hade 8,2 procent av patienterna en eGFRcystatin C/eGFRkreatinin­-kvot < 0,6 [25]. Inte bara filtrationen av cystatin C utan också filtrationen av andra småproteiner minskade jämfört med kreatininfiltrationen, och därför föreslog vi benämningen krympt por-syndrom för tillståndet [25], eftersom pormodellen för glomerulusfilt­ration framförd av Rippe et al [31-33] erbjöd en lättförståelig patofysiologisk tolkning av fynden. 

Direkt efter det att krympt por-syndromet således påvisats också hos icke-gravida undersökte Dardashti och medarbetare dess förekomst hos 1 638 patienter som behandlats med koronarkärlskirurgi. Det visade sig därvid, om en eGFRcystatin C/eGFRkreatinin-kvot < 0,60 användes för att definiera syndromet, att 5,7 procent av patienterna i denna population hade syndromet vid operationstillfället [34]. Förekomsten av syndromet var förknippad med kraftigt förhöjd långtidsmortalitet (Figur 2) [34]. Femårsöverlevnaden var 65 procent hos patienter med krympt por-syndromet, me­dan den var 90 procent hos patienter utan syndromet. Således innebar förekomst av syndromet vid operationstillfället att femårsmortaliteten mer än tredubblades [34]. 

En intressant iakttagelse var att dödligheten vid krympt por-syndromet inte bara ökade signifikant hos patienter med sänkt GFR (< 60 ml/min/1,73 m2) utan också hos patienter med normalt GFR [34]. I alla populationer som undersökts efter publikationen av Dardashti et al har det visat sig att förekomsten av krympt por-syndrom hos patienterna signifikant ökar deras mortalitet och/eller morbiditet [35-40]. 

Det finns ännu inga publicerade data om förekoms­ten av syndromet hos barn under 18 år eller om det prediktiva värdet av en sänkt eGFRcystatin C/eGFRkreatinin­-kvot vid olika tillstånd, men sådana studier pågår.

En stor del av den morbiditet och mortalitet som är förknippad med krympt por-syndrom gäller kardiovaskulära rubbningar, och vi undersökte därför om proteomet vid krympt por-syndrom avvek från det hos friska på ett sätt som skulle kunna förklara denna observation [35]. Det kunde då konstateras att proteomet vid krympt por-syndrom uppvisade ökningar i halterna av många fler proteiner som visat samband med eller experimentellt kunnat framkalla ateroskleros än proteomet hos kontrollpatienter (Tabell 1) [35]. 

Det framkom också att det hos patienter med krympt por-syndrom, men inte hos patienter utan syndromet, fanns en negativ korrelation mellan koncentrationsstegringarna av proteinerna och deras storlek, så att proteiner mindre än 40 kDa ökade mer i halt än de över 40 kDa [35]. Detta stämmer med den hypotes vi föreslog [25, 30] för den patofysiologiska förändringen vid krympt por-syndrom, eftersom krympta porer kommer att filtrera mindre av de 5–40 kDa stora proteiner som normalt till mycket stor del kataboliseras genom filtration genom normalstora porer med efterföljande degradering i njurtubuli [41]. Proteiner större än 40 kDa kataboliseras till mycket liten del genom filtration genom normalstora porer, och deras halt påverkas därför inte lika mycket vid krympning av dessa porer. En intressant aspekt på den föreslagna patofysiologiska modellen är att den öppnar upp för möjligheter att behandla patienter med syndromet genom att minska halterna av de aterosklerosframkallande proteinerna, till exempel genom användning av monoklonala antikroppar. 

Slutsats

Krympt por-syndrom är ett nyligen beskrivit syndrom med hög prevalens och mortalitet. En hypotes om dess patofysiologi har framförts, och den ger utrymme för behandlingsförsök. Mycket återstår att undersöka beträffande syndromets epidemiologi och roll i praktisk medicin, men det är uppenbart att man inte längre kan beskriva nedsättningar i njurfunktion enbart som ett försvinnande av opåverkade porer. Man måste också räkna med att porers filtrerande funktion kan förändras på andra sätt, till exempel genom att de krymper (Figur 1). 

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Författaren har publicerat ett stort antal artiklar om cystatin C och njurfunktion, men har inget ekonomiskt intresse av att cystatin C analyseras.