Ortostatisk tremor – förbisedd och svårbehandlad sjukdom

Ortostatisk tremor är en ovanlig och svårbehandlad sjukdom som yttrar sig som en högfrekvent och ibland svårupptäckt tremor i stående position samt en kraftig känsla av ostadighet. Som det visar sig i fallbeskrivningen nedan kan symtomen vara svåra att tolka, och det tar ofta många år innan rätt diagnos ställs, vilket kan leda till frustration hos såväl patient som vårdgivare. Troligtvis finns ett större mörkertal med odia­gnostiserade patienter med lindriga symtom eller där symtomen bedömts bero på andra neurologiska tillstånd, fobisk yrsel eller förstärkt fysiologisk tremor.

Fallbeskrivning 

En tidigare väsentligen frisk 62-årig man med benign prostatahyperplasi, som haft ett fysiskt ansträngande arbete fram till pensioneringen, började besväras av tremor, vilket han uppmärksammade i samband med skidåkning i mars 2005. Under skidåkningen kände han skakningar och darrningar i hela kroppen som ledde till att han inte kunde fortsätta åka. Besvären med darrningar och skakningar kvarstod även efteråt och kom framför allt vid stående. Via primärvården behandlades han för misstänkt neuroborrelios utan effekt. Han började även få korta episoder med hjärtklappning, och ostadigheten tolkades som uttryck för korta flimmerepisoder även om utredning med långtids-EKG utföll normal. På grund av tilltagande symtom med skakningar i nedre extremiteterna och tillkomst av ostadighetskänsla remitterades patienten till neurologisk klinik för bedömning. Han träffade under en 6-årsperiod flera neurologer och genomgick upprepade inneliggande utredningar där neurologiskt status, neuroradiologi, lumbalpunktion och neurofysiologi visade normalfynd. Patienten bedömdes ha utvecklat somatiseringssyndrom med hälso­ångest som sekundärt medfört lätt till måttlig depression. Han behandlades med antidepressiv medicinering utan att förbättras.

I samband med ny inläggning under 2011 konstaterades ökad muskeltonus samt subjektiva kramper och skakningar i benen då han stod upp längre än 1 minut. Muskeltonus ökade distinkt vid stående. Vid auskultation med stetoskop i stående hördes ett avlägset helikopterliknande ljud i benen. Ny neurofysiologisk undersökning med EMG genomfördes i såväl liggande som stående. I liggande märktes ingen avvikande aktivitet i musklerna, men i stående uppstod en muskelaktivitet med synkron tremor med en frekvens på ca 14 Hz (Figur 1). Patienten fick diagnosen ortostatisk tremor och sattes in på gabapentin med begränsad effekt. Han har genom åren fått tillägg med klonazepam och primidon med viss effekt. Baserat på en fallrapport prövades perampanel, och denna behandling hade en övergående positiv effekt. Sjukdomen har genom åren ändrat karaktär, och patienten har nu en mer påtaglig stelhet i benen och svårt att räta ut benen. Han har svårigheter att gå längre sträckor även med rollator.

Symtom och undersökningsfynd

Ortostatisk tremor drabbar framför allt benen och bålen, men även armar och ansiktsmuskulatur kan involveras och det finns en ökad förekomst av postural tremor. Tremorn är alltid bilateral och uppkommer efter några sekunder till minuter i stående. Om patienten lutar sig mot något eller sätter sig ner minskar tremorn signifikant i amplitud eller upphör helt. Så länge patienten är i rörelse kan tremorn ofta avvärjas. Sjukdomen debuterar ofta runt 60 års ålder och progredierar med åren. Det saknas tillförlitliga epidemio­logiska data, men tillståndet är ovanligt och svårigheten att ställa diagnos kliniskt gör att dia­gnosen ofta fördröjs med flera år. Kvinnor drabbas i något högre utsträckning än män. Det finns rapporterat en ökad förekomst av andra tremorsjukdomar i släkten, som Parkinsons sjukdom och essentiell tremor, men den bakomliggande patologin vid ortostatisk tremor skiljer sig från dessa.

Den första beskrivningen av ortostatisk tremor gjordes 1970 [1], och termen »ortostatisk tremor« användes första gången 1984 [2]. Dess typiska EMG-fynd, med bilaterala synkroniserade växlande kontraktioner mellan muskelantagonister med en frekvens runt 16 Hz, beskrevs först 1986 [3]. Tremorn engagerar isometriskt aktiverade muskelgrupper; i första hand benen, men även armar, axial muskulatur och ansiktsmuskler kan vara involverade [4]. Tremorn kan föras vidare till andra muskelgrupper om patienten byter position; när patienten till exempel stödjer sig med armarna kan samma synkroniserade tremor uppmätas i armarna samtidigt som den avtar i benen [5]. Med hjälp av EMG har det visats att tremorn kvarstår även under gångrörelse, men bara i de muskler som aktiveras i den stödjande fasen [6].

Även om tremorn ofta kan registreras visuellt, palperas och auskulteras med stetoskop (»helikoptertecken«), bör EMG med ytelektroder göras för att säkert kunna diagnostisera ortostatisk tremor och för att differentiera ortostatisk tremor från liknande tillstånd som kan vara svåra att bedöma kliniskt. Till differential­diagnoserna hör till exempel essentiell tremor, parkinsontremor, dyston tremor, förstärkt fysiologisk tremor (kan orsakas av bland annat kraftig stress, ångest, läkemedel, droger eller hypertyreos) och fobisk yrsel. Ett annat ovanligt tillstånd som liknar ortostatisk tremor är ortostatisk myoklonus [5, 7, 8]. Vid ortostatisk myoklonus är muskelkontraktionerna inte regelbundna och synkroniserade som vid ortostatisk tremor, och den elektriska signalen är kortare och har lägre frekvens, oftast under 10 Hz. Man skiljer även mellan primär ortostatisk tremor (13–18 Hz och avsaknad av and­ra neurologiska symtom), långsam ortostatisk tremor (under 10 Hz) och ortostatisk tremor plus [9]. Vid ortostatisk tremor plus kan bland annat vaskulär parkinsonism, Parkinsons sjukdom, Willis–Ekboms sjukdom och orofacial dyskinesi förekomma [10].

Cerebellär sjukdom eller proprioceptiv störning?

I början tolkades ortostatisk tremor som en variant av essentiell tremor, men diagnoserna skiljer sig åt kliniskt, elektrofysiologiskt och radiologiskt. Jämfört med essentiell tremor så har tremorn vid ortostatisk tremor en högre frekvens (Fakta 1) och drabbar inte i första hand övre extremiteter som vid essentiell tremor. Ortostatisk tremor svarar dåligt på betablockerande läkemedel och primidon, men både vid ortostatisk tremor och vid essentiell tremor kan alkohol ha lindrande effekt [11]. Samsjuklighet med parkinson­ism, Parkinsons sjukdom och Willis–Ekboms sjukdom vid ortostatisk tremor plus har fört misstankarna till att det skulle finnas en dopaminbrist, men hittills har detta inte kunnat bekräftas med dopamin­transporterskintigrafi, och dopaminerg behandling har haft mycket begränsad effekt vid primär ortostatisk tremor [11, 12].

Patienterna besväras påtagligt av en ostadighetskänsla och beskriver fallrädsla. Fallincidensen ökar dock inte i proportion till obehaget, även om det finns en ökad fallrisk och en försämrad balansförmåga [13]. Det skulle kunna förklaras av att patienterna rör sig försiktigt och undgår att utsätta sig för situationer där de kan tappa balansen, men det skulle också kunna bero på en störning i registrering och/eller bearbetning av proprioceptiv information. Det är inte bevisat att det är tremorn i sig som orsakar känslan av ostadighet. Tremoraktiviteten skulle dock kunna orsaka en störning av den proprioceptiva information som behövs för balanskontroll, vilket ökar muskelaktiviteten i benen och skulle kunna leda till en negativ spiral där tremorn och känslan av ostadighet ökar. Den subjektiva ostadigheten ökar i samband med att tremoramplituden ökar i benen, medan den objektiva ostadigheten, uppmätt som svajande av kroppen, ökar i blundande eller med fötterna tätt ihop [14]. Tremorns höga fre­kvens och synkrona aktivering av samtliga isometriskt aktiverade muskler skulle kunna förklara varför känslan av ostadighet är större vid ortostatisk tremor än vid andra sjukdomar som ger bentremor. I samband med gångrörelse skickas annan proprioceptiv information från leder och muskler, och det blir en tillfällig brytning av tremoraktiviteten i det ben som inte är stödjande, vilket bryter den negativa spiralen. Även vibrationsstimulering av akillessenan har visats minska tremorintensiteten och känslan av obalans [15].

Då tremorn är synkroniserad och alltid uppkommer bilateralt är den sannolikt utlöst på central nivå. Det diskuteras om det finns ett centrum som fungerar som en central oscillator på hjärnstams- eller spinal nivå, vars uppgift skulle vara att underhålla postural kontroll. Det har också föreslagits att tremor orsakas av en störning i det cerebello-talamo-kortikala nätverk som justerar rörelser för att bibehålla balans och som också är rubbat vid Parkinsons sjukdom och essentiell tremor, då orsaken tros vara störningar från nedre olivkärnan och röda kärnan respektive globus pallidus och putamen [16]. Tremoraktivitet i benmuskulatur hos patienter med ortostatisk tremor har visats vara synkron med EEG-aktivitet över motorkortex, supplementära motorarean (SMA), sensoriska kortex, talamus och cerebellum [17]. En studie med fluorodeoxiglukos-PET har visat att det finns en ökad aktivitet i pontina tegmentum hos patienter med ortostatisk tremor, vilket skulle kunna vara den hjärnregion som stör det cerebello-talamo-kortikala nätverket vid ortostatisk tremor [16]. Samtidigt har en annan studie med fMRT visat på volymförändringar i hjärnan som talar för att ortostatisk tremor primärt är en cerebellär sjukdom [18]. Där sågs att en liksidig volymminskning av de laterala delarna av cerebellum korrelerade med sjukdomsduration och kliniska besvär, samtidigt som det fanns en bilateral volymökning i SMA i motorkortex som korrelerade med sjukdomsduration och EMG-fynd. Det fanns även en bilateral volymökning i vermis. Detta skulle kunna tyda på att den utlösande orsaken till ortostatisk tremor hör samman med en nedsatt aktivitet och/eller degenerativ process i laterala delarna av cerebellum, som sedan leder till en ökad kompensatorisk aktivitet i vermis och SMA. De laterala delarna av cerebellum har en stark koppling till SMA, då signaler därifrån går till SMA via det cerebello-talamo-kortikala nätverket.

Utredning och behandling

Noggrann anamnesupptagning och statusundersökning behövs för att utesluta annan neurologisk sjukdom, läkemedelsbiverkan eller hypertyreos. I anamnesen bör man efterfråga när ostadigheten inträffar, om patienten märkt av skakningar och om det finns andra neurologiska symtom eller hereditet för neurologisk sjukdom. Vid statusundersökningen bör benen iakttas i stående. Benmuskulaturen bör palperas och auskulteras med stetoskop. Tremorn vid ortostatisk tremor kan dock vara svår att se, och neurologiskt status kan vara invändningsfritt. Vid utredning av ortostatisk tremor bör EMG i stående göras för att bekräfta tremortypen och MR-undersökning av hjärnan för att utesluta annan central orsak. Även lesioner i hjärnstam, pons, talamus och cerebellum kan ge liknande symtom. Det saknas säker kunskap om huruvida det finns icke-motoriska symtom sammankopplade med ortostatisk tremor, men då sjukdomen kan vara mycket besvärande bör risken för depression, social isolering, begränsning av ADL och sänkt livskvalitet beaktas.

Ortostatisk tremor har visat sig vara svår att behandla med läkemedel. En del svarar dock på klonazepam eller bensodiazepiner, men tyvärr är effekten ofta övergående [11]. Även gabapentin har visats ge tydlig symtomlindring i två små placebokontrollerade studier [19, 20], men retrospektiva studier har inte visat samma övertygande resultat [11]. Enstaka patienter har svarat på propanolol, antikolinergika, baklofen, primidon, olika typer av antiepileptika, antidepressiva, levodopa och dopaminagonister, eller kombinationer av ovanstående preparat [10, 11, 21]. Dopaminerga preparat har troligtvis bäst resultat hos patienter med samtidiga parkinsonsymtom.

Kirurgisk behandling som ryggmärgsstimulering och djup hjärnstimulering har i fallstudier och mind­re retrospektiva studier visat sig ha viss positiv effekt. Bilateral djup hjärnstimulering i ventrala intermediära talamuskärnan har visats förbättra tremorn hos patienter med behandlingsrefraktär ortostatisk tremor, vilket stärker tesen att det finns en störning i det cerebellära-talamo-kortikala nätverket [22]. Effekten är dock inte lika stor som vid behandling av essentiell tremor, vilket överensstämmer med att den bakomliggande patologin vid ortostatisk tremor inte är belägen i ventrala intermediära talamuskärnan.

Sammanfattning

Ortostatisk tremor är en ovanlig och relativt okänd diagnos, och misstas lätt för varianter av essentiell tremor, parkinsonism, fysiologisk tremor eller fobisk yrsel. De typiska symtomen är bilateral ben- och båltremor samt ostadighet i stående. Med tiden har allt fler undergrupper som långsam ortostatisk tremor, ortostatisk tremor plus och ortostatisk myoklonus differentierats från primär ortostatisk tremor, vilket försvårar tolkningen av resultat från äldre studier. Den troligaste primära mekanismen skulle kunna vara en störning i det cerebello-talamo-kortikala nätverket, men huruvida störningen uppstår i cerebellum eller hjärnstammen är fortfarande oklart. En tremorutlöst proprioceptionsstörning skulle kunna förstärka tremorn samt bidra till patienternas starka känsla av ostadighet. Det finns dock fortfarande stora kunskaps­luckor både kring patofysiologi och behandling.

Läs även:

Författarintervju med Karolina af Edholm Arvidsson