Malignt neuroleptikasyndrom och serotonergt syndrom är två tillstånd som kan uppstå i samband med användning av psykotropa läkemedel. Tillstånden förknippas därför ofta med psykiatrisk läkemedelsbehandling, men förekommer även inom den somatiska vården. De kliniska bilderna är komplexa, vilket gör att diagnoserna lätt kan missas eller feltolkas som försämring av det psykiska måendet. Tidig diagnos är viktig för att förhindra att livshotande komplikationer uppstår. Båda tillstånden är relativt sällsynta, vilket kan innebära att inte alla läkare och andra vårdgivare är förtrogna med dem [1, 2]. Syftet med denna artikel är att öka förståelsen för och medvetenheten om dessa potentiellt livshotande tillstånd, som uppstår genom behandling med dopaminerga eller serotonerga ämnen.

Incidens

För malignt neuroleptikasyndrom har incidensen uppskattats till 1/1 000 exponerade personer [3]. Enligt Socialstyrelsens läkemedelsstatistik har 155 027 personer hämtat ut antipsykotiska läkemedel från apotek under 2018. Utifrån denna statistik skulle 155 fall kunna förväntas i Sverige varje år [3, 4]. Mortaliteten har rapporterats ligga kring 5,6–10 procent [5-7], med sjunkande tendens över sista årtiondet [7]. 

För serotonergt syndrom har incidensen uppskattats till mellan 0,9/1 000 och 2,3/1 000 exponerade personer för året 2013. Enligt Socialstyrelsens läkemedelsstatistik har 1 004 121 personer behandlats med antidepressiva under 2018. Utifrån denna statistik skulle 75–193 fall av serotonergt syndrom kunna förväntas i Sverige varje år [4, 8, 9] om samtliga skulle bli exponerade för endast en månads behandling. Förväntat antal fall skulle stiga till 904–2     310, om samtliga skulle bli exponerade under 12 månaders tid. Mortaliteten vid serotonergt syndrom är inte känd. En amerikansk studie beskriver dock en mortalitet på mindre än 1 procent vid avsiktliga eller oavsiktliga överdoser med antidepressiva och litium [9]. Dödsfall av serotonergt syndrom har även rapporterats i fallbeskrivningar [10, 11].

Dopaminerga och serotonerga systemen

I centrala nervsystemet (CNS) är dopaminerga neuron främst lokaliserade i fyra nervbanor som är involverade i reglering av belöning, motivation, exekutiva funktioner, rörelsekontroll och prolaktinutsöndring [12, 13]. I perifera nervsystemet medverkar dopamin i reglering av blodtryck och hjärtfrekvens. Det finns ett flertal kopplingar mellan dopaminerga och seroton­erga bansystem. Serotonerga neuron är främst lokaliserade i de så kallade rafekärnorna, som sträcker sig från mesencefalon till medulla oblongata. Systemets delar i rostrala mesencefalon spelar en roll i reglering av vakenhet, affektivt beteende, matlust, migrän, illamående samt sexuellt beteende. De kaudala delarna i pons och medulla påverkar nociception och muskeltonus. I perifera nervsystemet medverkar serotonin i reglering av kärltonus och tarmmotilitet [14]. Både dopamin­erga och serotonerga neuron medverkar i den hypotalamiska temperaturregleringen [15].

Etiologi

Malignt neuroleptikasyndrom utlöses av läkemedel som påverkar det dopaminerga systemet, huvudsakligen genom blockad av dopamin 2 (D2)-receptorn [16-20]. Dessa läkemedel kallas vanligen för antipsykotiska läkemedel. Även andra dopaminantagonister (exempelvis antiemetika) och snabb utsättning av dopaminerga läkemedel, som används vid behandling av Parkinsons sjukdom, kan utlösa syndromet [17]. Fall av litiumutlöst malignt neuroleptikasyndrom har beskrivits [18] (Tabell 1). Kombination av antipsykotiska läkemedel, särskilt haloperidol, med litium har också ansetts öka risken för malignt neuroleptikasyndrom [19]. 

Den exakta patofysiologin vid malignt neuroleptikasyndrom är ej helt klarlagd. Malignt neuroleptikasyndrom anses vara kopplat till minskad dopaminaktivitet i CNS i kombination med autonom dysreglering. Syndromet kan uppträda när som helst under läkemedelsbehandlingen och inte bara vid initial insättning [21]. Man har inte funnit något direkt samband mellan grad av D2-blockad och risk för malignt neuroleptikasyndrom [3]. På grund av den låga incidensen är det svårt att jämföra enskilda antipsykotiska läkemedel beträffande risken för att utveckla malignt neuroleptikasyndrom. Dessutom kan det tillkomma andra riskfaktorer [17, 19, 22] (Fakta 1).

Serotonergt syndrom är ett tillstånd med ökad aktivering av centrala och perifera serotoninreceptorer, utlöst av substanser som påverkar serotoninnivåerna. Serotonergt syndrom är mest sannolikt orsakat av stimulering av serotoninreceptorerna 5HT1A och 5HT2A i centrala nervsystemet [14]. Tillståndet kan delas upp i lindrig, måttlig och svår form. Klara avgränsningar finns inte, vilket medfört att »serotonintoxicitet« har föreslagits som ett alternativt begrepp [23]. Syndromet kan uppstå i samband med läkemedelsbehandling som modulerar serotoninaktiviteten genom exempelvis serotoninåterupptagningshämning, ökad serotoninfrisättning eller minskad serotoninnedbrytning [10, 24-26] (Tabell 2). 

Två eller flera preparat som påverkar serotoninaktiviteten kan ge synergistiska farmakodynamiska effekter och därmed öka risken för serotonergt syndrom. En förhöjd risk ses vid kombination av monoaminoxidashämmare (MAO) och andra serotonerga läkemedel [25]. Risken är särskilt förhöjd med icke-selektiva, irreversibla MAO-hämmare, såsom licenspreparatet fenelzin, eller läkemedel som selektivt hämmar MAO-A (moklobemid) [14]. I en granskning av 114 intensivvårdskrävande fall, framtagna i en metaanalys av 299 publicerade fall, undersöktes bland annat orsakerna till serotonergt syndrom. De fem vanligaste orsakerna var 

  • överdos (26 procent)
  • kombination av antidepressiva med somatiska MAO-hämmare (21 procent)
  • kombination av antidepressiva och opioider (11 procent)
  • kombination av flera antidepressiva eller byte mellan antidepressiva
  • bruk av narkotika med serotonerga egenskaper (9 procent) [10]. 

Gällande kombinationen av antidepressiva och opioider involverade 76 procent av alla fall antingen tramadol eller fentanyl.

Farmakokinetiska interaktioner mellan två läkemedel, exempelvis via hämning av cytokrom P450 (CYP), kan också öka risken för serotonergt syndrom [11, 27]. Exempelvis kan behandling med omeprazol/esomeprazol öka serumnivån av citalopram/escitalopram via CYP 2C19-hämning. Erytromycin kan öka serumnivå av venlafaxin genom CYP 3A4-hämning. Båda interaktionerna anses som kliniskt betydelsefulla och hanteras kliniskt med antingen dosjustering eller byte till annan substans. 

Symtom och diagnos

I den amerikanska DSM-5-diagnosklassifikationen beskrivs följande symtom för malignt neuroleptikasyndrom: 

  • hypertermi > 38,0 °C (oral mätning vid minst två mättillfällen) tillsammans med ymnig svettning
  • generell »blyrörsliknande« rigiditet 
  • stegrat kreatinkinas (CK) minst 4 gånger över det övre referensvärdet 
  • förändring i psykiskt status, nedsatt eller fluktuerande medvetande 
  • autonom instabilitet [28]. 

Tecken på autonom instabilitet inkluderar blekhet, urininkontinens, systolisk eller diastolisk blodtrycksstegring ≥ 25 procent över basvärdet, fluktuation ≥ 20 mm Hg diastoliskt eller ≥ 25 mm Hg inom 24 timmar. Takypné med en frekvens > 50 procent över basvärdet anses som vanligt förekommande. Andningssvårigheter till följd av metabol acidos, hypermetabolism, minskad rörlighet av bröstkorgen, aspirationspneumoni eller lungemboli kan förekomma och leda till plötsligt andningsstillestånd [28]. Vid insjuknande i malignt neuroleptikasyndrom debuterar symtomen oftast inom 72 timmar efter exponering för en dop­aminantagonist eller utsättning av en dopamin­agonist [28, 29]. Vid debuten är symtomen ofta diffusa. Extrem temperaturstegning ger särskilt stöd till dia­gnosen. Muskelrigiditeten leder till rabdomyolys med påföljande ofta kraftig kreatinkinasstegring, förhöjt myoglobin och laktatdehydrogenas. Detta kan leda till akut njursvikt med förhöjt kreatinin och elekt­rolytrubbningar [17, 19, 22]. Ett vidare krav för dia­gnossättning är att symtomen inte kan förklaras bättre genom annan differentialdia­gnos. 

Serotonergt syndrom karakteriseras av kognitiva, neuromuskulära och autonoma symtom och är en rent klinisk diagnos som lätt kan missas. Symtomen framträder snabbt eller långsamt beroende på hur snabbt tillförseln av serotonerga substanser sker [10]. Krav för diagnossättning är intag av substanser som påverkar serotonerga neuron och att symtomen inte kan förklaras bättre genom annan differentialdiagnos. Det finns tre föreslagna kriteriesystem för att hjälpa kliniker att ställa diagnosen: Sternbach, Radomski och Hunter [23, 30, 31] (Tabell 3). Det finns ingen konsensus om vilket system som fungerar bäst. Hunter-kriterierna bygger på klonus i olika form eller hyperreflexi och tremor, som kan maskeras av rigiditet [32]. Dessutom har Hunter-kriterierna en lägre sensitivitet vad gäller intensivvårdskrävande fall [10]. 

Differentialdiagnos

Vid diagnostiken av syndromen är det viktigt att exkludera andra potentiellt livshotande differentialdiagnoser. Substansrelaterade differentialdiagnoser omfattar antikolinergt syndrom, toxisk encefalopati, akuta intoxikationer med andra substanser eller abstinenssyndrom. Andra neurologiska tillstånd som bör uteslutas inkluderar encefalit, meningit, hjärnabscess, epileptiska kramper, akut hydrocefalus, akut dystoni, tetanus samt andra hjärnlesioner. Andra tillstånd förknippade med hypertermi inkluderar malign hypertermi, värmeslag och malign katatoni. Även and­ra internmedicinska tillstånd, såsom sepsis eller andra allvarliga infektioner, svåra elektrolytrubbningar, tyreotoxikos, feokromocytom, akut porfyri, delirium av olika genes eller andra psykiska tillstånd, såsom mani eller akut agitation, bör uteslutas. Hjärnavbildning bör övervägas för att utesluta hjärnlesioner, likaså lumbalpunktion för att utesluta CNS-infektioner. EEG kan övervägas för att utesluta status epilepticus. Blodprov (inklusive CK) samt toxikologisk screening bör alltid ingå i utredningen. 

Behandling

Behandlingen styrs utifrån syndromens svårighetsgrad. Observera att behandlingen alltid är individuell efter läkarbedömning där hänsyn tas till patientens historia och aktuella symtom. Tidig kontakt med intensivvård rekommenderas. Rekommendationer för behandling på intensivvårdsavdelning varierar: bara svåra fall [17] eller redan tidigt i förloppet (om temperatur 38–40 °C samt puls 100–120 slag/minut) [19].

Vid misstanke om malignt neuroleptikasyndrom ska dopaminantagonister utsättas omedelbart. Om tillståndet inträffar i samband med utsättning av dopaminagonister rekommenderas utifrån befintliga fallrapporter och patofysiologiska överväganden återinsättning av läkemedlet [17, 33, 34]. Den fortsatta behandlingen syftar till symtomlindring utifrån allvarlighetsgrad. Patienten ska övervakas noggrant, och svåra tillstånd kräver vanligen intensivvård. Det är viktigt att säkerställa att patienten är väl hydrerad. Vid rabdomyolys rekommenderas även alkalinisering av urinen [35, 36]. Snabb nedkylning vid hypertermi anses indicerad [17, 22, 37]. Antipyretika tros sakna effekt eftersom temperaturstegring vid malignt neuroleptikasyndrom inte beror på frisättning av pyrogena substanser [22, 38, 39]. Hypotalamisk dysreglering, ökad perifer muskelaktivitet och perifer vasokonstriktion anses sammantaget orsaka hypertermi vid malignt neuroleptikasyndrom [37, 38] som kräver fysikalisk nedkylning. Reglering av kroppstemperatur är viktig för att förhindra bestående skador. Experimentella data [40, 41] tyder på att irreversibel cellskada kan uppstå vid temperaturer över 40 °C. Hypertermi > 39 °C är en oberoende riskfaktor för dålig prognos hos hjärnskadade patienter [42].

Evidensen för den farmakologiska behandlingen vid malignt neuroleptikasyndrom är begränsad. Prospektiva randomiserade studier saknas. För muskelrelaxerande och sederande effekt rekommenderas bensodiazepiner; behandlingen kräver dock vaksamhet beträffande risken för andningspåverkan. Dantrolen, ett muskelrelaxerande licenspreparat indicerat för malign hypertermi, har använts vid uttalad muskelrigiditet. Dock kan behandling med dantrolen medföra idiosynkratiska allvarliga leverskador [17]. Vissa studier visar kortare tid till återhämtning och lägre mortalitet [43], andra har visat att patienter som behandlats med dantrolen har haft ett sämre kliniskt förlopp [44, 45]. Behandling med dopaminagonisterna bromokriptin och amantadin kan övervägas, särskilt när malignt neuroleptikasyndrom uppstått efter dosminskning av dopaminagonister (Fakta 2) [17, 19, 22]. 

Elbehandling (ECT) finns med som behandlingsalternativ, men effekten är osäker och befintliga studier är inte entydiga. Därför brukar ECT bara rekommenderas vid svåra tillstånd där patienten inte svarat på farmakologisk behandling, eller vid tillstånd som kräver akut psykiatrisk behandling där läkemedelsbehandling är kontraindicerad. Full regress av symtomen vid malignt neuroleptikasyndrom sker vanligen inom två veckor efter att behandlingen påbörjats [17]. Dock kan tiden till full återhämtning vara betydligt längre vid komplikationer eller om depåberedningar av antipsykotiska läkemedel använts.

Vid misstanke om lindriga fall av serotonergt syndrom kan läkemedelsjustering vara tillräcklig. Måttliga fall kräver dock utsättning av serotonerga läkemedel samt regelbundna kontroller av vitalparametrar. Svåra fall kräver ofta intensivvård, sedering med bensodiazepiner eller propofol samt eventuell behandling med serotoninantagonister såsom cyp­roheptadin (licenspreparat) (Fakta 3) [11, 24, 26, 47]. Vad gäller användning av dantrolen eller antipsykotiska läkemedel med 5HT2-blockerande effekt går behandlingsrekommendationerna isär. Liksom vid malignt neuroleptikasyndrom verkar antipyretika inte vara effektivt vid behandling av hypertermin. Pro­pofol och cyproheptadin kan användas för att minska svår hypertoni där konventionell behandling inte är tillräcklig [11]. Evidensen för behandling är begränsad och rekommendationerna varierar. Fasthållning och fastspänning bör undvikas vid båda tillstånden på grund av ytterligare risk för temperaturstegring och rabdomyolys. 

Prevention

Risken för att utveckla malignt neuroleptikasyndrom är högre för dem som tidigare har drabbats. Skattningar av risken för återinsjuknande varierar kraftigt mellan 10 och 90 procent [17]. En patient som insjuknat i malignt neuroleptikasyndrom bör få detta noggrant dokumenterat i sin journal som en riskfaktor för återinsjuknande. Återinsättning av antipsykoti­ska läkemedel ska ske tidigast två veckor efter avbruten behandling eller senare vid kvarstående symtom. Vid återinsättning rekommenderas andra generationens antipsykotika eller antipsykotika med lägre dop­aminaffinitet. Om möjligt bör depåpreparat undvikas. Även kombinationsbehandling med litium bör undvikas [17, 19, 22]. 

Gällande serotonergt syndrom rekommenderas försiktighet med hög dosering eller kombination av olika serotonerga preparat. Kombinationsbehandling med icke reversibla MAO-hämmare och andra serotonerga läkemedel är alltid kontraindicerad. Patienter bör alltid informeras om serotonergt syndrom och tidiga tecken på serotonintoxicitet [24]. Det är oklart om en patient som tidigare insjuknat med serotonergt syndrom har ökad risk för att drabbas på nytt. Därför bör återinsättning av serotonerga läkemedel efter genomgånget serotonergt syndrom ske på skälig indikation och med långsam upptrappning [26].

Är syndromen relaterade?

Vi kopplar generellt malignt neuroleptikasyndrom till antipsykotiska läkemedel och serotonergt syndrom till antidepressiva läkemedel. Dock kan syndromen vara betydligt svårare att särskilja vid läkemedelsbehandling som har både antidopaminerga och serotonerga effekter. Möjligtvis ligger de båda syndromen på ett kontinuum och delar en gemensam etiologi [10, 46]. Detta skulle kunna förklara varför muskelrigiditet och rabdomyolys uppträder vid båda tillstånden, om än i mindre utsträckning vid serotonergt syndrom. Det är oklart om hypertermin vid serotonergt syndrom och malignt neuroleptikasyndrom har samma bakomliggande mekanismer. Dopaminerga och serotonerga bansystem är tätt sammankopplade, överlappar delvis och kan interagera [13]. Plötsliga förändringar i det dopaminerga systemet kan påverka serotonerg aktivitet och tvärtom. Serotonin kan öka den dopaminerga aktiviteten i det nigrostriatala systemet [47]. Ett flertal av andra generationens antipsykotiska läkemedel har delvis 5HT2-antagonistisk och/eller 5HT1-agonistisk aktivitet [48], vilket borde kunna utlösa båda tillstånden.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Michael Ott är vetenskaplig rådgivare åt Astra Zeneca. Ursula Werneke har mellan 2014 och 2018 samordnat utbildningsaktiviteter där företagen Astra Zeneca, Janssen, Lilly, Lundbeck, Novartis, Otsuka, Servier, Shire och Sunovion varit utställare i enlighet med LIF-reglerna.

Fakta 1. Riskfaktorer för malignt neuroleptika­syndrom [17, 19, 22]

  • Medicinering med antipsykotiska läkemedel
  • Abrupt utsättning av dopaminerga substanser
  • Tidigare insjuknande i malignt neuroleptikasyndrom
  • CNS-sjukdomar som involverar det dopaminerga systemet, till exempel Parkinsons sjukdom
  • Strukturella hjärnskador, hjärntrauma, demens eller delirium
  • Snabb doshöjning av antipsykotiska läkemedel
  • Högdosbehandling med antipsykotiska läkemedel
  • Parenteral administrering av antipsykotiska läkemedel
  • Antipsykotisk polyfarmaci

Andra möjliga riskfaktorer:

  • Kombination av antipsykotiska läkemedel, särskilt haloperidol, med litium 
  • Kombination av antipsykotiska eller antidepressiva läkemedel med andra dopaminmodulerande substanser såsom metoklopramid (sällsynt)
  • Kronisk järnbrist
  • Dehydrering
  • Akatasi (motorisk oro)
  • Agitation
  • Tidigare katatoni
  • Manligt kön
  • Ålder (vanligast vid 20–25 år)

Fakta 2. Behandling av malignt neuroleptikasyndrom [17, 19, 22]

Symtomatisk behandling

Hypertermi. Fysikalisk nedkylning. Omdebatterad temperaturtröskel: 

  • vid hypertermi > 38 °C [22] 
  • om temp 38-40 °C samt puls > 100 slag/minut [19] 

Oklar eller ingen effekt av acetylsalicylsyra eller paracetamol för temperaturminskning [17, 22].

Blodtryck. Sänk blodtrycket om nödvändigt, till exempel med klonidin eller nitroprussid [17].

Hypovolemi. Vätsketillförsel. Omdebatterat via vilken administrationsväg:

  • alla fall iv [17]
  • bara svåra fall iv, lättare fall po [22]

Stora volymer vid högt CK/myoglobin och risk för njursvikt [17, 22]. 

Farmakologisk behandling

Bensodiazepiner. Första linjens behandling.

  • ges vid agitation [19, 22] eller 
  • även utan agitation om temp > 38 °C eller puls > 100 slag/minut [19].

Lorazepam 1–2 mg im eller iv var 4:e–6:e timme eller diazepam 10 mg iv var 8:e timme [17] eller 1-4 mg lorazepam po/iv som engångsordination [22].

Dantrolen. Ska endast ges om serotonergt syndrom är uteslutet, då dantrolen kan förvärra detta tillstånd [19].

Andra linjens behandling om temp > 40 °C och puls > 120 slag/minut [19]. Behandlingstiden ska fortgå tills malignt neuroleptikasyndrom bedöms vara i fullständig remission (ca 7–10 dagar) då risk annars finns för snabbt återinsjuknande. Sedan långsam uttrappning [17, 22].

Dantrolen 1–2,5 mg/kg iv. Kan upprepas till maximalt 10 mg/kg iv [17].  

Bromokriptin. Dopaminagonister gör särskild nytta när malignt neuroleptikasyndrom utlösts av utsättning av dopaminagonister/antiparkinsonmedel [22]. Ska endast ges om serotonergt syndrom är uteslutet, då dessa läkemedel kan förvärra detta tillstånd [19].

Andra linjens behandling om temp 38–40 °C samt puls 100–120 slag/minut [19].

2,5 mg via nasogastrisk sond var 6:e–8:e timme. Kan trappas upp till maximalt 40 mg per dygn [17]. Alternativt 2,5–5 mg po × 3 [22].

Behandlingstiden ska fortgå tills malignt neuroleptikasyndrom bedöms vara i fullständig remission (ca 7–10 dagar) då risk annars finns för snabbt återinsjuknande [17, 22].

Amantadin. Alternativ till bromokriptin [17]. Se kommentar ovan.

Initialt 100 mg po eller via nasogastrisk sond. Trappas upp till maximalt 200 mg var 12:e timme [17]. Alternativt 200–400 mg × 2 [22].

Icke-farmakologisk behandling

Elektrokonvulsiv behandling. Möjlig behandling om andra behandlingar inte hjälper eller om psykiskt tillstånd kräver antipsykotika [17]. Osäker effekt (fallrapporter) [22].

Om utebliven effekt och om temp 38–40 °C samt puls 100–120 slag/minut [19]. 

Allvarliga komplikationer inklusive hjärtstopp har rapporterats [17]. Kräver narkos.

CK: kreatinkinas; im: intramuskulär; iv: intravenös; po: peroralt; temp: kroppstemperatur

Läkemedel: benzodiazepiner: sederande, muskelrelaxerande, parenteralt lorazepam (licenspreparat); amantadin: dopaminerg agonist, antikolinerg; bromokriptin: dopaminerg agonist; dantrolen (licenspreparat): kalciumantagonist, muskelrelaxerande, även effektivt vid malign hypertermi

Fakta 3. Behandlingsrekommendationer vid serotonergt syndrom [11, 24, 26, 47]

Lindriga fall

Symtom som kan förorsaka obehag eller inte, såsom hyperreflexi, inducerbar klonus, tremor, ryckningar, svettningar eller ospecifika symtom som huvudvärk eller yrsel. Symtomen uppfyller inte Hunterkriterierna [26].

Utlösande läkemedel. Läkemedelsgenomgång [45]. Seponering eller dosjustering.

Övervakning. Ej nödvändig [26], eller bara efter intag av preparat med olika verkningsmekanismer [45] eller lång halveringstid re­spektive aktiva metaboliter [24].

Medelsvåra fall

Patienten upplever påtagligt obehag. Fall som behöver behandling, men inte är livshotande [26, 45]. Ofta ångest och agitation, takykardi [26].

Åtgärd som lindriga fall, samt:

Observation på sjukhus. Hjärt­övervakning [24]. Övervakning av vitalparametrar, särskilt kroppstemperatur. Kontakt med intensivvård [45].

Intravenös vätska. Profylax mot arteriell hypotoni [24, 26].

Bensodiazepiner. Vid agitation och mot neuromuskulära symtom, samt för att sänka puls och blodtryck. Till exempel diazepam 5–10 mg po som engångsordination, kan upprepas efter 30–60 min. Dostitrera till effekt uppnås [24, 26]. Vid agitation iv bensodiazepiner, till exempel diazepam 5–10 mg eller lorazepam 2–4 mg iv. Kan upprepas efter 8–10 min tills agitationen avtagit [24].

Cyproheptadin (licenspreparat). Om bensodiazepiner och symtomlindrande behandling inte är tillräckligt. Vid osäkerhet i dia­gnostiken bör man avvakta med serotoninantagonister och i stället bör man vara liberal med symtomlindrande behandling [45]. Flera rekommendationer finns för doseringen: Cyp­roheptadin 12 mg som initial dos po eller via nasogastrisk sond. Ytterligare 2 mg kan ges efter två timmar och sedan upprepas med två timmars mellanrum till klinisk respons [24]. Cyproheptadin 12 mg po som engångsordination, kan upprepas en gång utifrån terapeutiskt svar, eller 4–8 mg po × 3 [26]. Cyproheptadin 8 mg po × 3 [45]. 

Eventuellt kan högre doser än 32 mg dagligen behövas [11].

Svåra fall

Livshotande fall. Patienterna har ofta hypertermi och muskulär hypertoni/rabdomyolys [24, 45].

Behandling/åtgärd som medel­svåra fall, samt:

IVA-vård. Undvik fastspänning (kan leda till hypertermi och laktacidos) [24]. Var uppmärksam på komplikationer: vid svårt serotonergt syndrom kan symtomen fluktuera snabbt och kraftigt [45].

Sedering. I de flesta fall är tidig sedering, intubation och ventilation att föredra. Första linjens behandling: Midazolam 1–5 mg/h iv och morfin 1–5 mg/h iv, eller and­ra linjens behandling: pro­pofol. Patienten vaknar snabbare efter sedering med propofol [26]. Propofol har visat sig vara effektivt mot neuromuskulära symtom och för att sänka blodtryck [11].

Klorpromazin (licenspreparat). Omdebatterat: Har använts kliniskt, men vetenskaplig evidens saknas [26]. Ej rekommenderat enligt UpToDate [24], eller efter avvägning av risk och nytta med klorpromazin, som har 5HT-antagonistisk effekt.

Andra behandlingar. Klorprotixen 25 mg po × 3 eller Risperidon 1 mg po × 2 kan prövas [45]. Bromokriptin [24, 45], Olanzapin [24] eller Haloperidol [24] rekommenderas ej.

Särskilda situationer

Hypertermi. Ingen indikation för antipyretika såsom paracetamol

[24]. Snabb fysikalisk nedkylning. Vid temperatur ≥ 41,1 °C: Omedelbar sedering, intubation och muskelrelaxerande behandling [24].

Rabdomyolys. Muskelrelaxerande behandling i svåra fall med rabdomyolys [26]. Dantrolen ej rekommenderat [24, 45].

Takykardi. I första hand bensodiazepiner. I andra hand kortverkande β-blockad [24]. Undvik långverkande β-blockad, till exempel propranolol, på grund av autonom instabilitet [24, 45].

Arteriell hypertoni. Kortverkande β-blockad eller nitroprussid [24]. Cyproheptadin eller propofol [11].

iv: intravenös; po: peroralt; temp: kroppstemperatur

Läkemedel: Bensodiazepiner: sederande, muskelrelaxerande, parenteralt lorazepam (licenspreparat); cyproheptadin (licenspreparat): antihistamin med antikolinerga och antiserotonerga egenskaper. Antagonist till ett flertal serotoninreceptorer, särskilt till 5HT2; dantrolen (licenspreparat): postsynaptiskt muskelrelaxerande (ryanodin-receptorantagonist) som minskar intracellulärt kalcium. Indicerat vid malign hypertermi (ärftlig muskelsjukdom); klorpromazin (licenspreparat)/klorprotixen: 1:a generationens neuroleptika som även blockerar 5HT2; propofol: sedering, blodtrycksreglering; risperidon/olanzapin/quetiapin: 2:a generationens neuroleptika som även blockerar serotoninreceptorer (5HT2)