I de senaste rapporterna från Svenskt njurregister framgår att patienter med behov av hemodialys behandlas olika i våra olika sjukvårdsregioner och på olika dialysenheter i Sverige [1, 2]. Antalet ordinerade dialyser per vecka varierar från 2,6 till 3,6 mellan olika dialysenheter. Hos totalt 60 dialysenheter i Sverige har samtliga patienter 3 eller fler dialyser per vecka på sju enheter, medan andelen patienter med färre än 3 dialyser per vecka (vanligen två) varierar från 10 procent upp till knappt 50 procent på 34 av dialysenheterna [2]. Veckodialystiden varierar i medeltal från knappt 11 timmar till drygt 14 timmar i de olika regionerna [1]. 

Även sättet att dialysera varierar. De dialysmodaliteter som är helt dominerande i dag är konventionell hemodialys (HD) och hemodiafiltration (HDF). Andelen som behandlas med online-hemodiafiltration (ol-HDF) varierar från noll till 80 procent på olika dialys­enheter. Ol-HDF innebär att den filtrerade plasmavolymen ersätts med en balanserad salt–vattenlösning som kontinuerligt bereds i dialysmaskinen under den pågående behandlingen. På så sätt kan stora volymer filtreras under en behandling. Under de senaste 10 åren har andelen som behandlas med ol-HDF ökat från i medeltal cirka 15 procent till drygt 50 procent i Sverige. Sverige, med varannan patient i denna dialysform, är det land i Europa som använder ol-HDF mest, vilket kan jämföras med till exempel Storbritannien där endast en av sju patienter behandlas med ol-HDF [3].

Ojämlik dialysvård?

Innebär dessa olikheter att dialysvården i Sverige är ojämlik och att vissa patienter ges för lite eller andra för mycket dialys, eller att vissa dialysenheter inte använder sig av den bästa behandlingsmetoden? Eller är det bara ett uttryck för att för- och nackdelar med olika dialysmodaliteter och dialysregimer bedöms olika?

Hemodialys som regelbunden livsuppehållande behandling vid avancerad njursvikt blev alltmer tillgänglig i Sverige under 1960-talet. På 1970-talet blev det allmänt accepterat, såväl internationellt som nationellt, att en patient med dialysbehov skulle ges sådan behandling tre gånger i veckan, och den gängse ordinationen var 4 timmar varje gång. Detta ordinerades helt oberoende av om patienten hade kvar någon egen njurfunktion (så kallad »residual renal function« restfunktion) eller inte, och ordinationen »3 × 4 timmar« baserades inte på några randomiserade kontrollerade studier [4]. Det vetenskapliga resonemanget och bakgrunden till denna »allt eller inget«-ordination har inte ifrågasatts på allvar förrän under senare år [5]. 

De senaste åren har från vissa håll argumenterats att dialyspatienter ska ges än mer behandling, såsom fyra gånger i veckan eller korta dagliga eller långa nattliga dialyser 5–7 gånger i veckan. Argumenten bakom detta kan sammanfattas som »ju mer, desto bättre«, eftersom hemodialys fyra timmar tre gånger i veckan teoretiskt är långt ifrån att fullständigt ersätta normal njurfunktion.

2014 gjordes en HTA (health technology assessment)-analys vid HTA-centrum i Västra Götalandsregionen med frågeställningen om patienter med viss kvarstående restfunktion behöver hemodialys tre gånger i veckan eller om det är tillräckligt med två. Slutsatsen av den systematiska genomgången av den då publicerade vetenskapliga dokumentationen var: »För patienter med terminal njursvikt men med en viss bevarad restfunktion finns det inga data som talar för att HD två gånger per vecka försämrar livskvalitén eller är associerat med en ökad mortalitet eller risk för kardiovaskulära händelser« [6]. Har denna slutsats fått mer stöd, eller kan den förkastas av resultat från de senaste årens studier? 

Adekvat dialys – vad är toxiskt vid uremi?

Alltsedan hemodialys infördes som regelbunden livsuppehållande behandling har det diskuterats hur man ska mäta om patienten får en adekvat »dialysdos«. Efter publikationen av National cooperative dial­ysis study 1981 [7] har koncentrationen av urea i serum före och efter dialys använts i olika matematiska modeller för att beräkna given dialysdos. Det värde som då räknas fram benämns Kt/V. Då urea är en relativt liten molekyl och i sig inte nämnvärt toxisk har det diskuterats hur bra denna markör är som mått på given dialysdos. 

Sedan mer än 30 år tillbaka har man ansett att lite större nedbrytningsprodukter än urea, så kallade »middle molecules«, är de som orsakar de uremiska symtomen [8].  Än i dag är det emellertid oklart vilka specifika nedbrytningsprodukter som är toxiska vid uremi [9]. Detta innebär att vi egentligen fortfarande inte vet exakt vad vi ska mäta. 

När ska en patient starta dialys?

På 1990-talet förespråkade en del auktoriteter inom njurmedicinen att dialys skulle startas redan innan patienten uppvisade uppenbara uremiska symtom för att på längre sikt förbättra såväl livskvaliteten som överlevnaden. De stödde sig på resultaten från några få observationsstudier [10, 11]. Senare studier kunde emellertid inte bekräfta detta [12-15]. 

Numera rekommenderas att dialys ska startas först när patienten har uremiska symtom eller uppenbara metabola komplikationer och inte vid en specifik nivå av nedsatt njurfunktion [16]. Denna omsvängning kom efter publikationen 2010 av IDEAL-studien [15]. Det var en randomiserad kontrollerad studie i vilken »tidig« och »sen« dialysstart jämfördes. Studien fann ingen skillnad i viktiga kliniska utfall och att »tidig« start inte innebar någon fördel för patienten.

Spelar sättet att dialysera någon roll?

Som inledningsvis nämnts används i Sverige i dag både konventionell HD och HDF. Det är viktigt att poängtera att båda behandlingarna är relativt oselektiva metoder för att eliminera toxiska substanser och på intet sätt kan ersätta alla de sofistikerade funktioner som njurarna har. 

Vid konventionell HD sker den huvudsakliga transporten av lösliga molekyler från plasmavattnet över dialysmembranet till den mottagande dialysvätskan via diffusion. Över moderna dialysmembran transporteras små molekyler effektivare utefter sin koncentrationsgradient än något större molekyler. För att öka transporten av lite större molekyler, »middle molecules«, kan konvektion användas som transportmekanism. Detta utnyttjas vid HDF, där diffusion och konvektion kombineras. Den effektivare transporten av »middle molecules« sker då på viss bekostnad av transporten av små molekyler. Till skillnad från det sinnrika nefronet kan ingendera av dialysmodaliteterna särskilja »nyttiga« från »skadliga« molekyler, då någon motsvarighet till tubulär reabsorption och sekretion helt saknas.

Diskussionen huruvida HDF är bättre än vanlig HD, eller om de kan anses som likvärdiga, har nu pågått i många år. Hypotesen att en ineffektiv elimination av »middle molecules« är orsaken till den höga mortaliteten hos dialyspatienter ledde till en utveckling av dialysmembran med bättre permeabilitet [17, 18] och dialysmaskiner med mycket god kontroll av filtrerade volymer. Två stora randomiserade studier har genomförts i vilka dialysmembran med hög permeabilitet, så kallade högflödesfilter, jämförts med vanliga lågflödesfilter [17, 18]. Ingen av dem fann någon skillnad i primära kliniska utfall.

Frågan kvarstod dock om man genom att filtrera mycket stora volymer plasmavatten under en behandling med HDF kunde förbättra prognosen för dia­lyspatienten [19, 20]. Som så många gånger förr publi­cerades först ett antal observationsstudier som gav stöd för detta [19, 21].

Hemodialys eller hemodiafiltration?

Leder då HDF till bättre livskvalitet och överlevnad? 2006 publicerades en första Cochrane-rapport som systematiskt sammanställde publicerade randomiserade studier i vilka ol-HDF jämförts med vanlig HD [22]. De ingående studierna var ganska små och rapportens konklusion var att det saknades evidens för att den ena dialysmodaliteten var bättre än den andra. Sedan dess har fyra stora randomiserade studier slutförts och resultaten publicerats [23-26]. Tabell 1 visar mortalitetsresultaten från dessa fyra samt fem tidigare mindre randomiserade studier. Endast en av dem, ESHOL-studien [24] kunde rapportera en bättre överlevnad i gruppen som fick ol-HDF, medan ingen av de övriga fann någon signifikant skillnad [27]. 

Den positiva spanska ESHOL-studien var dock behäftad med en del problem. Patienterna i de båda studiegrupperna var inte lika vid studiestarten. De som randomiserats till kontrollgruppen, det vill säga konventionell HD, var något äldre och hade en högre komorbiditetspoäng, och diabetes mellitus och central dialyskateter (CDK) i stället för arteriovenös (AV)-fistel var mer frekvent förekommande än i gruppen som lottats till behandling med ol-HDF. De hade därför redan från start en större risk för kardiovaskulära komplikationer och död. Data från observationsstudier [19, 28] och post hoc-analyser från ett par randomiserade studier [23, 26] antyder att HDF med mycket stor konvektiv volym (»högdos«) skulle kunna ge en överlevnadsfördel jämfört med konventionell HD. Huruvida så är fallet är för närvarande oklart och kontroversiellt, då andra studier inte har kunnat påvisa denna effekt [25, 29]. Detta har lett att den europeiska dialysgruppen, med stöd av Europeiska kommissionen, 2018 startat en internationell prospektiv randomiserad kontrollerad multicenterstudie som jämför högdos-HDF med konventionell HD (CONVINCE-studien) [30]. 

Sammantaget går det inte på basis av publicerade studier att konkludera att högdos-ol-HDF är bättre än konventionell HD. I dagsläget bör de anses vara »lika bra«.

Hur ofta och hur länge ska patienten ha dialys?

Standardregimen med dialys 4 timmar tre gånger per vecka används fortfarande på de flesta håll i världen. Mot bakgrund av att mortaliteten och sjukligheten inte nämnvärt förbättrades fram till millennieskiftet (i Sverige då en årlig mortalitet på 29,5 procent), trots förändringar i dialysmaterial och teknik, så ökade i början av 2000-talet intresset för längre eller tätare dialysbehandlingar. 

Observationsstudier av relativt små patientmaterial publicerades med resultat som indikerade att såväl korta, dagliga dialyser som långa dialyser nattetid kunde förbättra såväl överlevnaden som livskvaliteten hos patienterna [31, 32]. 2012 och 2013 publi­cerades två relativt stora retrospektiva observationsstudier utförda på i stort sett samma patientmaterial men med något olika metod för att matcha patienter med frekventa dialyser jämfört med konventionell »3 per vecka-regim« [33, 34]. Den första rapporterade en bättre överlevnad och den andra en sämre överlevnad hos patienter med dialys i medeltal 4,8 respektive 5,8 gånger i veckan jämfört med standardregimen 3 dialyser per vecka. En svaghet med observationsstudier och registerstudier är att patienterna alltid är primärt selekterade till olika behandlingsformer och att det då är svårt att korrigera för förväxlingseffekter.

I ett försök att få svar på om mer frekventa behandlingar förbättrar prognosen och livskvaliteten hos dia­lyspatienterna designades och genomfördes två randomiserade kontrollerade studier i USA, Frequent Hemodialysis Network (FHN) daily and nocturnal trials, i vilka dialys sex gånger per vecka jämfördes med tre gånger per vecka under 12 månaders uppföljning [35, 36]. I den ena FHN-studien dialyserades patienterna dagtid på dialysenhet och i den andra nattetid i hemmet. För att reducera antalet patienter i studierna användes som primär utfallsvariabel en kombinerad variabel av död och vänsterkammarmassa, varför effekten på mortaliteten inte gick att utvärdera efter endast ett år. Då många patienter i studierna fortsatte med samma dialysregim efter de 12 månaderna har analyser med förlängd uppföljningstid upp till fem år gjorts [37, 38]. Resultaten av de två studierna är motstridiga. I den »dagliga« studien observerades en förbättrad överlevnad, och patienterna randomiserade till tätare dialyser hade även en bättre bevarad restfunktion efter 12 månader. I den »nattliga« studien var överlevnaden sämre hos patienterna med mer frekventa dialyser, och de hade en lägre bevarad restfunktion efter 12 månader [39]. Ytterligare erfarenheter och observanda från den »dagliga« studien var att antalet AV-fistelkomplikationer och incidensen av bakteriemier var signifikant högre hos patienterna med frekventa dialyser.

Hur mycket dialys behöver en patient?

Ett enkelt sätt att resonera skulle kunna vara »ju mer, desto bättre«. Ett annat sätt är att fråga sig vad som är minsta acceptabla dialysdos. 

Genom att beräkna dialysdosen med Kt/V (se ovan) visade observationsstudier gjorda på 1970- och 80-talen att mortaliteten och morbiditeten ökade påtagligt och kurvilinjärt vid doser under ett värde av »single-pool« Kt/V på 1,2 hos patienter med dialys tre gånger i veckan. Vid högre Kt/V-värden planade riskkurvan ut. Ett »single-pool« Kt/V på 1,2 uppnåddes vanligen vid en fyra timmar lång dialysbehandling hos en normalviktig person, vilket stödde den standardiserade regimen 3 × 4 timmar. HEMO-studien [17] kunde sedan bekräfta i en kontrollerad och randomiserad studie att mer dialys, alltså en högre dialysdos, inte förbättrade prognosen. 

I de tidiga observationsstudierna i vilka dialysdos korrelerats till överlevnad togs emellertid inte hänsyn till om patienterna hade kvar något av sin egen njurfunktion, den renala restfunktionen. I senare observationsstudier där detta gjorts har det visat sig att sambandet mellan dialysdos och mortalitet och morbiditet ser helt olika ut hos patienter med och utan någon renal restfunktion [40]. Patienter med en viss bibehållen restfunktion har betydligt lägre risk, och hos dem ser man inte den branta kurvilinjära steg­ringen med lägre dialysdos på samma sätt som hos patienter utan renal restfunktion. Dessa senare observationer tyder starkt på att en viss kvarvarande njurfunktion är av mycket stor betydelse för den enskilde patienten och att man bör försöka bevara den så länge som möjligt samt att den ska tas med i bedömningen av patientens framtida risk för död och kardiovaskulära komplikationer [41, 42]. Vi har nu dessutom data från studier som visar att mer frekventa dialyser är förenade med snabbare förlust av den egna bibehållna restfunktionen [39]. Sammantaget talar detta starkt emot att synsättet att alla patienter ska ha samma standardiserade dos av dialys och för att de med renal restfunktion över en viss nivå mycket väl kan vara gynnade av glesare dialyser.  

Under de senaste 10 åren har det från allt fler håll framförts att vi kan använda oss av successivt ökad dialysdos, så kallad inkrementell hemodialys [5]. Det innebär att det skulle vara tillräckligt med dialys två gånger per vecka så länge en patient har en viss bibehållen restfunktion med god egen diures, men när renal restfunktion går under en viss kritisk gräns (urea-clearance 2 ml/min har föreslagits) [16] bör dia­lysen ökas till tre eller i vissa fall fyra gånger per vecka. I en nyligen publicerad metaanalys av 15 observationsstudier fann författarna att en sådan dialysregim, det vill säga successivt ökad dialysdos, var förenad med en bättre överlevnad och en bättre bevarad restfunktion än att starta direkt med tre behandlingar i veckan [43]. 

Sammanfattande synpunkter

Den sedan flera decennier använda standarordinationen tre dialyser i veckan har ifrågasatts och diskuterats allt mer. Olika dialysregimer har föreslagits och fått olika genomslag internationellt och nationellt. I Sverige ges hemodialys på olika sätt på våra dialysenheter avseende såväl modalitet, frekvens och duration. Att nyare tekniker som hemodiafiltration eller ökad dialysfrekvens skulle leda till bättre överlevnad, minskad sjuklighet och en bättre livskvalitet har emellertid inte bekräftats i randomiserade kontrollerade studier. 

Vi vet fortfarande inte hur den optimala dialysregimen ska se ut, men att den bör anpassas till den enskilde patienten är nog de flesta överens om. Då en bevarad restfunktion är av stor betydelse för dialyspatienten är det angeläget att så länge som möjligt utnyttja och bevara den. Detta kan uppnås genom att starta med två hemodialyser i veckan och sedan stegvis öka dialysfrekvensen när restfunktionen avtar. Enligt Clinical Trials (www.clinicaltrials.gov) pågår för närvarande åtminstone fem randomiserade kontrollerade studier i vilka successivt ökad dialysdos  (inkrementell hemodialys) jämförs med standarddialysmodellen. I väntan på dessa studier kan man på basen av dagens tillgängliga kunskap motivera ett mer individualiserat synsätt med till och med glesare dia­lyser än att standardmässigt börja med tre dialyser per vecka hos patienter med bra restfunktion.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.