Immunterapi mot cancer har revolutionerat den onkologiska behandlingen under det senaste årtiondet. Immunkontrollpunktshämmare (»checkpointhämmare«) är monoklonala antikroppar som ges intravenöst och är riktade mot inhiberande cellytereceptorer (»checkpoints«) i immunförsvaret [1]. CTLA-4 uttrycks på T-celler och har en viktig roll vid reglering av T-cellsaktivering i lymfkörtlar. PD-L1 och PD-L2 finns på bland annat cancerceller, och dessa liganders bindning till PD-1 på T-celler är en mekanism som cancercellerna använder för att motverka det immunologiska svaret. Immunkontrollpunktshämmare har av det nationella rådet för nya terapier (NT-rådet) blivit godkända för behandling av flera cancerformer inklusive hudcancer, lungcancer, njurcancer, urinblåsecancer, huvud- och halscancer, Hodgkins lymfom, levercellscancer, tarmcancer, matstrupscancer och trippelnegativ bröstcancer (Tabell 1) [1]. Behandlingarna ges som intravenöst dropp med olika intervall beroende på regim, från varannan till var sjätte vecka. Indikationerna har blivit fler, allteftersom studier har visat goda resultat, och även olika kombinationer har godkänts, som två immunkontrollpunktshämmare tillsammans eller immunkontrollpunktshämmare i kombination med tyro­sinkinashämmare eller olika cytostatika. 

Eftersom verkningsmekanismen är att lätta på bromsar i immunförsvaret är biverkningarna oftast relaterade till autoimmunitet (Figur 1). Ca 90 procent av patienterna får immunrelaterade biverkningar, men majoriteten av dessa graderas lågt enligt etablerade kriterier (Common terminology criteria for adverse events [CTCAE], version 5) (Tabell 2) [2, 3]. Biverkningar identifieras ibland enbart genom den regelbundna blodprovstagningen som rekommenderas under behandlingen. Även lindriga eller måttliga biverkningar (grad 1–2) kan kräva behandlingsåtgärd och extra uppföljning, eftersom risk finns för försämring. I vissa fall kan biverkningarna bli allvarliga (grad 3–4) och i mycket sällsynta fall till och med dödliga (grad 5). Behandling av allvarligare biverkningar innefattar oftast i första hand kortikosteroider, intravenöst eller peroralt, och vid behov andra immunhämmande läkemedel, som TNF-alfa-hämmare (infliximab). 

Kunskap om immunrelaterade biverkningar är nödvändig för alla inom vårdkedjan som kan tänkas möta immunterapibehandlade patienter. Eftersom allt fler patienter med olika diagnoser behandlas och biverkningarna kan uppstå i så gott som alla kroppens organ (Figur 1), är det många olika specialiteter som berörs. 

I två artiklar ges en översikt över de vanligaste immunrelaterade biverkningarna. I denna, den första delen, är fokus på biverkningar som kan uppstå i gastrointestinala organ, lungor och njurar, medan den andra delen är inriktad på dermatologiska, endokrinologiska och reumatologiska biverkningar. 

Syftet med dessa artiklar är att ge en överblick över immunrelaterade biverkningar och beskriva typiska sjukdomsförlopp och handläggandet av de vanligaste biverkningarna. Handläggningarna som beskrivs följer rekommendationer från European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society for Clinical Oncology (ASCO) samt svenska riktlinjer som finns tillgängliga på webbplatsen för Regionala cancercent­rum (RCC) [4-6]. 

I faktarutorna återfinns beskrivande förlopp för tre olika immunrelaterade biverkningar. 

Gastroenterologiska biverkningar

Gastrointestinala biverkningar (Fakta 1), i synnerhet diarré, är en av de vanligaste biverkningarna av immunkontrollpunktshämmare och ses hos ca 25–50 procent av patienterna (Tabell 2) [3]. Symtomen är ofta lindriga men kan bli allvarliga, och om de förblir obehandlade kan de bli livshotande på grund av svår kolit med blödningar och till och med tarmperforation. Ofta ses anemi, stegrat CRP och lågt albumin. Vidare kan kalprotektin och antineutrofila cytoplasmatiska antikroppar i avföringen vara förhöjda. Prov för Clostridium difficile bör tas, då det är den vanligaste differentialdia­gnosen. Dessutom bör gastrointestinal metastasering uteslutas. Behandlingen baseras på biverkningsgraden. Grad 1–2 med ≤6 extra avföringar/dygn behandlas symtomatiskt med till exempel loperamid och ökat vätskeintag. Om symtomen persisterar rekommenderas prednisolon 0,5–1 mg/kg × 1 med nedtrappning på 2–4 veckor. Vid grad 3–4-biverkning med ≥7 extra avföringar/dygn, eller oavsett antal diarréer om blod i avföring förekommer, rekommenderas 1–2 mg/kg metylprednisolon × 1 intravenöst. Koloskopi rekommenderas om patienten inte svarar på kortisonbehandlingen. Vid en koloskopi bör biopsi tas, och ofta ses rodnad, erosioner och ulcerationer. Då sigmoideum ofta är involverad kan det räcka med sigmoideoskopi för att ställa diagnos; dock kan situationen underskattas om enbart sigmoideum undersöks. Det kan finnas vissa likheter med inflammatorisk tarmsjukdom, men histo­logiskt skiljer sig den immunterapiinducerade koliten, där det ofta förekommer intraepiteliala lymfocyter samt infiltration av neutrofila granulocyter som bildar abscessliknande kryptor. Patienter med grad 3–4-biverkning läggs in för vätske- och nutri­tionsstöd och handläggs lämpligen av onkolog och gastroenterolog. Om patienten inte förbättras inom 72 timmar bör ytterligare till exempel TNF-alfa-hämmare övervägas. Integrinhämmare (vedolizumab) har också visat effekt, men evidensen är begränsad.

Hepatit, som initialt ofta är asymtomatisk med stigande transaminaser med eller utan bilirubinsteg­ring, förekommer hos uppemot en tredjedel av patienterna (Tabell 2). Om patienten utvecklar hepatit bör differentialdiagnoser som infektioner och alkohol- eller läkemedelsutlöst hepatit uteslutas; dock ska behandlingen inte försenas i väntan på utredning. Vid grad 2-transaminasstegring (3–5 × utgångsvärdet) rekommenderas prednisolon 0,5 mg/kg × 1. När man ser att situationen vänder är det lämpligt att kontrollera transaminaser veckovis. Vid grad 3–4-transaminassteg­ring (>5-faldig ökning jämfört med övre referensvärdet), bilirubinstegring och påverkan på INR rekommenderas 1 mg/kg metylprednisolon intravenöst med dagliga leverprov. Symtomgivande pankreatit är en ovanlig biverkning av immunkontrollpunktshämmare, men asymtomatiska stegringar i pankreasamylas och -lipas förekommer. Vid samtidiga symtom som buksmärta, lös avföring och aptitnedsättning bör onkolog och/eller gastroenterolog kontaktas för bedömning.

Lungbiverkningar 

Immunrelaterade lungbiverkningar (Fakta 2) tillhör inte de vanligaste biverkningarna (Tabell 2) [3]. 

Typiskt ses nytillkomna spridda infiltrat som kan uppvisa opaka förändringar (»ground-glass«). Fynden kan likna det som ses vid en covid-19-infektion och har i vissa fall varit en diagnostisk utmaning under pandemin. Ett speciellt radiologiskt fynd är en sarkoidosliknande reaktion som manifesterar sig, utöver lunginfiltrat, med lymfadenopati i mediastinum och ibland även i andra lokalisationer. Dessa förändringar kan även vara metabolt aktiva vid PET-DT och likna tumörer och felaktigt tolkas som sjukdomsprogress (»pseudoprogress«). 

I vissa fall ses tillkomna radiologiska förändringar förenliga med pneumonit utan att patienten har några symtom (grad 1). I dessa fall kan det, beroende på bland annat omfattning av infiltrat, övervägas att göra uppehåll i immunterapin. Vid lätta eller måttliga respiratoriska symtom (grad 2) görs uppehåll i behandling, prednisolon (0,5 mg/kg × 1) ges, och antibiotika och inneliggande monitorering ska övervägas. Om symtomen lättar och kortison kan trappas ned kan immunterapin återupptas. Vid svåra symtom (grad 3–4) ska patienten vårdas inneliggande för tät monitorering och behandlas med högdos kortison motsvarande prednisolon 1–2 mg/kg × 1, med eventuellt tillägg av syrgas och antibiotika. I dessa fall rekommenderas kontakt med lungspecialist, och bronkoskopi med lungbiopsi ska övervägas. Om patienten inte svarar på kortisonbehandlingen kan TNF-alfa-hämmarbehandling bli aktuell. 

Njurbiverkningar 

Njurtoxicitet med stegrade kreatininvärden (Fakta 3) under behandling med immunterapi förekommer hos <5 procent av patienterna (Tabell 2) [3]. 

Vanligast är en akut tubulointerstitiell nefrit med T-cellsinfiltration av njurvävnad. Membranös nefropati har också beskrivits. Komplettering av provtagning med urinsticka, urin-albumin/kreatininkvot, radiologisk undersökning med DT eller ultraljud och i vissa fall njurbiopsi, kan vara av värde. Man bör även utesluta andra vanliga orsaker till njursvikt hos cancerpatienter, liksom intorkning, andra njurtoxiska mediciner, röntgenkontrastmedel, postrenalt hinder sekundärt till tumörväxt samt infektioner. 

Behandling beror på allvarlighetsgraden av njurbiverkningar, där graderingen baseras på hur mycket kreatininvärdet har försämrats sedan behandlingsstart och även graden av proteinuri. Behandling består i de flesta fall av peroralt kortison samtidigt som man gör uppehåll i immunterapin. Intravenös kortisonbehandling och/eller insättning av andra immunsup­primerande behandlingar som TNF-alfa-hämmare eller CD20-hämmare kan vara indicerad, beroende på förloppet och biopsiresultat. 

Det rekommenderas att njurmedicinare och onkolog samarbetar vid hantering av dessa biverkningar.

Konklusion

Immunrelaterade biverkningar kan förekomma i flera olika organ och vävnader. Att biverkningar identifieras och behandlas korrekt och i tid är avgörande. För detta krävs ett aktivt teamarbete mellan patienten, kontaktsjuksköterskan, den behandlande läkaren och vid behov andra specialister.

 

Läs även:
Biverkningar i samband med immunterapi mot cancer, Del 2

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

FAKTA 1. Immunterapirelaterad tarmbiverkan

En patient som erhöll PD-1- och CTLA-4-hämmare fick, efter 3 månaders behandling, nytillkomna diarrébesvär. Initialt var det inte mer än ca 2–3 diarréer per dygn och inget blod i avföringen. 

Patienten rapporterade sina symtom till onkologmottagningen och instruerades att ta loperamid. Han blev dock inte bättre, och efter 1 vecka fick han söka akut med ca 6 diarréer per dygn. Han hade då även krampliknande buksmärtor, synligt blod i avföringen och hade gått ned ett par kilogram i vikt. Vitala parametrar var stabila, men blodprov visade lätt sänkning i hemoglobin och natrium och lätt stegring i kreatinin. Biverkan bedömdes som grad 3-biverkan och han lades in med intravenöst kortison (metylprednisolon 1 mg/kg × 1) och fick vätskedropp. 

Efter 2 dagar hade symtomen mestadels gått tillbaka och han gick över till peroral kortisonbehandling. Efter 3 dagars vårdtid skrevs han hem med ett nedtrappningsschema där kortisonbehandlingen skulle vara i totalt 4 veckor. Han hade veckovisa telefonuppföljningar med mottagningen och kunde trappa ned kortisonet utan att få några bakslag. Eftersom biverkan bedömdes som grad 3, så avslutade han immunterapin. 

FAKTA 2. Immunterapirelaterad lungbiverkan 

En patient som erhöll PD-1- och CTLA-4-hämmare fick, efter 1 månads behandling, nytillkomna andningssvårigheter och torrhosta utan feber eller andra infektionssymtom. Patienten tog på grund av detta kontakt med sin onkologimottagning och instruerades att söka akut. 

Vid ankomst hade hon påverkad saturation och var i behov av syrgas (2 l/min). Hon blev insatt på peroralt prednisolon (1 mg/kg × 1) och lades in. DT visade utbredda infiltrat förenliga med immunrelaterad pneumonit, men inga tecken på lungemboli och oförändrat vad gäller kända små lungmetastaser (Figur 2). Hon testades negativt för covid-19, och samtliga bakterieodlingar (blod, sputum, nasofarynx) utföll negativt. Redan 1 dygn efter insättande av kortison upplevde hon förbättring, och syrgas kunde sättas ut. Hon kunde skrivas ut till hemmet efter en vårdtid på 2 dygn. 

Eftersom patienten varit syrgaskrävande bedömdes det som grad 3-biverkan, och hon återstartade därför ej immunterapin. Nedtrappning av kortison skedde under en 6-veckorsperiod med veckovisa uppföljningar av patientens symtom. Hon blev gradvis bättre och andningen återgick till det normala. 

FAKTA 3. Immunterapirelaterad njurbiverkan

En patient som erhöll PD-1-hämmare fick, efter 2 månaders behandling, nytillkommen stegring i kreatininvärdet. Detta fångades upp vid sedvanlig provtagning inför kur, då kreatinin stigit från normalt till närmare 150 µmol/l. 

Eftersom njurpåverkan är ganska ovanlig vid immunterapi var man initialt osäker på om den var immunrelaterad eller relaterad till något annat, till exempel uttorkning. Beslut fattades om att skjuta på immunterapin och att rekommendera ökat vätskeintag samt att utreda med DT och nya prov om några dagar. DT visade en storleksökning av njurar samt omgivande ödematösa förändringar. Blodprov visade att kreatinin, trots ökat vätskeintag, stigit till över 200 µmol/l. Det tolkades då som nefrit, grad 2, utlöst av immunterapin. 

Patienten erhöll peroralt prednisolon 0,5 mg/kg. Kreatinin sjönk snabbt till drygt 100 µmol/l och prednisolon trappades ut under 2 veckor. Patienten erhöll då en kur med PD-1-hämmare, varvid kreatinin åter steg till drygt 200 µmol/l. Patienten återinsattes på prednisolon 0,5 mg/kg × 1 och kreatinin sjönk igen. Beslut togs att ej återuppta immunterapin, och DT ett par månader senare visade att njursvullnaden gått i regress. 

Patienten trappade ned sitt kortison men har efter ett halvår inte kunnat trappa ut det helt utan behöver stå kvar på prednisolon 10 mg × 1 för att inte kreatininvärdet åter ska stiga.