Förväntanseffekter vid SSRI-behandling av social ångest

Förväntningar påverkar hur vi upplever verkligheten och är centrala för placeboeffekter. De har lyfts fram som en viktig aspekt att studera i framtida forskning inom såväl läkemedelsbehandling som psykoterapi [1].  SSRI är förstahandsmedel vid behandling av social ångest och depression, men effekten jämfört med placebo har ifrågasatts [2, 3]. I en metaanalys av behandlingar för social ångest fann man en respons på 50–60 procent för behandling med escitalopram och 40 procent för behandling med placebo [2]. Vårt team har under­sökt hur experimentell manipulation av förväntningar påverkar utfall vid SSRI-behandling av social ångest, det vill säga hur effekten av escitalopram  förändras om medicinen ges öppet med korrekt information eller dolt i kapselform med informationen att medicinen saknar effekt (studie 1).

De neurala mekanismerna bakom klinisk förbättring behöver också klarläggas. Sannolikt är serotoninåterupptagshämning inte den enda förklaringen till att SSRI har ångestdämpande eller antidepressiva effekter. Exempelvis kan förväntningar ha effekter på dopaminfrisättning [4]. För att undersöka detta har vi också använt positronemissionstomografi (PET) för att studera serotonin- respektive dopamintransportproteinet hos samma individer före och efter SSRI-behandling när de initiala förväntningarna manipuleras. Dessutom har vi med samma PET-metodik stu­derat kombinationsbehandling med SSRI och kognitiv beteendeterapi (KBT) jämfört med placebo och KBT dubbelblindat (studie 2).

En mer detaljerad beskrivning av studie 1 och 2 ges nedan. Båda studierna var initierade av forskarna själva, sponsrade av statliga och privata fonder och godkända av Läkemedelsverket och Etikprövningsnämnden i Uppsala. Samtliga artiklar som studierna bygger på [5-8] är fritt tillgängliga på internet.

Studie 1

Studien utfördes 2014–15. Totalt deltog 46 personer 18–65 år med diagnostiserad social ångest (social fobi). Randomisering gjordes med hjälp av en slumpgenerator i block om 2 personer.

I den skriftliga deltagarinformationen informerades alla om det generella syftet att jämföra escitalopram mot aktiv placebo i en randomiserad prövning. En grupp fick av psykiatern muntlig korrekt information om att de skulle få Cipralex Lundbeck, 10 mg per dag första veckan och därefter 20 mg per dag i 8 veckor. De informerades även om att läkemedlet är godkänt för indikationen social ångest och att vi förväntade oss att deras tillstånd skulle förbättras. Den andra gruppen fick muntligt av psykiatern en »skenhistoria«, det vill säga inkorrekt information om att de skulle få »aktiv placebo« (en neurokinin-1-antagonist) i kapselform som inte förväntades ha någon klinisk effekt men ha samma biverkningsprofil som Cipralex. Doseringen var densamma som i den första gruppen, och i själva verket fick deltagarna också Cip­ralex men dolt i kapseln.

Till samtliga inskärptes att den behandling de fått var hemlig och inte fick avslöjas för andra i teamet. En person i gruppen som fick »aktiv placebo« hoppade av direkt efter randomisering, men i övrigt fullföljde samtliga behandlingen. Psykiatern, som var den enda som hade korrekt information om medicineringen, hade telefonkontakt med samtliga efter en vecka. Därefter togs ingen kontakt förrän vid studiens slut vecka 9. Psykiatern var ovetande om försökspersonernas resultat på skattningar genom frågeformulär som gjordes mellan besöken. De som fått »aktiv placebo« kontaktades dessutom  per telefon efter 6 månader för avkodning.

Förändringen i symtom mättes med ett online-fråge­formulär för social ångest (Liebowitz social anxiety scale, LSAS-SR) som fylldes i hemma av deltagarna vid 5 tillfällen.

Ett PET-stickprov togs ur den större gruppen, bestående av 18 män och 9 kvinnor. Av dem fick 14 Cipralex öppet med korrekt information och 13 Cipralex dolt i kapslar tillsammans med »skenhistorian«. PET gjordes före och efter behandlingen med specifika radioligander för att bestämma bindningspotentialer för serotonin- respektive dopamintransportproteinerna [6] (Figur 1). I de statistiska analyserna togs hänsyn till multipel testning.

Behandlingsresultat

Symtomskattningar med LSAS-SR visade förbättringar för båda grupperna i den större studien, men avsevärt större för dem som fick Cipralex öppet [5]. Skillnaden var signifikant redan vecka 3 och ökade successivt (ANOVA: P < 0,0001; Cohens d = 2,24 [öppen grupp] respektive 1,13 [dold grupp]) (Figur 2). Kliniskt signifikant förbättring av social ångest enligt LSAS-SR vid studieavslut uppnåddes av 12 av 24 deltagare i den öppna gruppen jämfört med 3 av 22 i den dolda (χ2-test, P = 0,009) (Figur 2). Även i (det mindre) PET-stickprovet [6] var den kliniskt signifikanta förbättringen i den öppna gruppen mycket större än i den dolda (57 procent versus 15 procent; Fishers exakta test, P = 0,046). Symtomskattningar med LSAS-SR minskade i den öppna gruppen efter behandling med 47 poäng och i den dolda med 21 (ANOVA, P = 0,001).

PET-resultat

Beträffande serotonintransportproteinerna förelåg ingen skillnad i bindningsgrad mellan grupperna vid studiestart eller vid studieavslutning (genomsnittlig ockupans 78 procent) (Figur 1).  Detta innebär att båda grupperna tagit medicinen enligt ordination, vilket också styrktes av läkemedelskoncentrationer/metaboliter i blodet. Det fanns ingen korrelation mellan ändrad serotoninbindning, det vill säga graden av återupptagshämning, och förbättring på LSAS-SR.

Dopamintransportörerna minskade i tillgänglighet i den öppna gruppen och ökade i den dolda gruppen efter behandling (Figur 1).  Minskning korrelerade med signifikant klinisk förbättring mätt med LSAS-SR (P < 0,001; R = –0,61 i putamen och pallidum) [6].

Studie 2

Studien utfördes under 2011–13 med avsikt att jämföra kombinationsbehandling med Cipralex och KBT kont­ra placebo och KBT dubbelblindat. I PET-delen av studien [7] deltog 26 personer 18–65 år med diagnostiserad social ångest ur ett tidigare beskrivet stickprov om 48 personer [8]. En patient hoppade av före den förs­ta PET-mätningen, och en annan fullföljde inte den andra PET-mätningen. Det återstod slutligen 24 personer som genomförde hela behandlingen.

Hälften av deltagarna fick Cipralex 10 mg per dag i en vecka och 20 mg per dag i 8 veckor. Andra hälften fick placebo. Samtliga deltagare fick behandlingen dold i kapslar. Under studien, som pågick i 9 veckor, behandlades  båda grupperna med ett väl utprövat internetadministrerat KBT-program [9]. Behandlingen understöddes av erfarna terapeuter varje vecka, vilka gav deltagarna uppgifter och återkoppling på utförda uppgifter via e-post.  PET och ångestskattningar gjordes i början och slutet av studien.

Behandlingsresultat

Hos de patienter som undersöktes med PET förbättrades både gruppen med Cipralex + KBT och gruppen med placebo + KBT signifikant (ANOVA, P < 0,001), och symtomskattningarna på LSAS-SR minskade med 37 respektive 24 poäng [7]. Se Figur 2 för effektstorlekar i det större stickprovet [8]. Därutöver sågs bättre långtidseffekter mätt efter 15 månader i Cipralexgruppen jämfört med placebogruppen (P = 0,03; Cohens d = 1,58 respektive 0,87).

PET-resultat

Efter behandlingen var serotoninbindningsgraden i Cipralexgruppen >80 procent, vilket tyder på att del­tagarna tagit medicinen enligt ordination. Ingen serotoninåterupptagshämning sågs efter placebo + KBT; tvärtom ökade tillgängligheten av serotonin- transportörer i rafekärnorna.

I Cipralexgruppen sågs en korrelation mellan minskad ångest och ökad serotoninbindning framför­ allt i striatum, men ingen korrelation till läkemedelskoncentration i blodet.

I Cipralexgruppen var minskad tillgänglighet av dopamin­transportörer i nucleus accumbens och väns­ter talamus korrelerad till förbättring i social ångest, medan en korrelation i motsatt riktning sågs i placebogruppen [7].

Diskussion

I huvudgruppen av studie 1 var andelen »responders« (kliniskt signifikant förbättrade) enligt LSAS-SR i den grupp som fick Cipralex öppet 50 procent, och i den grupp som fick det dolt i kapselform 14 procent. Falsk information om vilket läkemedel som gavs till den dolda gruppen var således korrelerad till ett sämre be-
handlingsresultat, sett till andelen »responders«, än vi tidigare sett med placebo. I den öppna gruppen var resultatet som förväntat. I studie 2 förbättrades båda grupperna signifikant jämfört med studiestart, men med högst andel »responders« i gruppen som fick Cipralex + KBT.

Några tänkbara betydelser av dessa resultat är följande:

• Huvudförklaringen till olika (eller skilda) behandlingseffekter i studie 1 är sannolikt att grupperna fick olika information vid studiestart, vilket ledde till ökad förväntan på klinisk effekt i den öppna gruppen och minskad förväntan i den dolda. Inga studiespecifika åtgärder gjordes mellan vecka 1 och 9 som skulle ha kunnat påverka förväntningarna ytterligare. För att inte väcka misstänksamhet kring upplägget och därmed hota studiens integritet gjordes inga skattningar av förväntningar under studiens gång.
• En alternativ förklaring kan vara att försökspersonerna i den dolda SSRI-gruppen inte tog kapslarna. Mot detta talar att det inte fanns några skillnader mellan grupperna efter behandlingen beträffande bindning av serotonintransportörer eller escitalopram/escitaloprammetaboliter i blodet.
• Vad fick försökspersonerna i den dolda gruppen att ta ett läkemedel om de inte förväntade sig någon effekt? Flera orsaker är möjliga, exempelvis erbjudandet om KBT efter studieperioden, men det tyder också på en stark lojalitet med projektet och en vilja att hjälpa forskningen. Kanske har de utvecklat en form av anknytning till forskningsteamet som ytterligare förstärkts av informationen att de är mycket viktiga för projektet och att behandlingen är strikt hemlig mellan läkare och försöksperson. Ingen av deltagarna berättade om sin medicinering för det övriga teamet, och ingen av dem genomskådade heller »sken­historian«.
• Cipralex hade samma effekt i den öppna och dolda SSRI-gruppen beträffande graden av serotoninbindning. Ingen korrelation förelåg mellan serotoninbindning och förbättring av ­symtom, vilket tyder på att den kliniska effekten av SSRI-läkemedlet inte medieras direkt av serotoninåterupptagshämning.
• Minskad tillgänglighet av dopamintransportörerna var däremot associerad med förbättring av symtom och vid ökning med otillräcklig effekt i studie 1. Denna skillnad, som inte kan vara orsakad av Cipralex, är sannolikt resultatet av olika förväntningar på medicineringen.
• En minskad tillgänglighet av dopamintransportörer var också korrelerad till symtomförbättring efter Cipralex + KBT i studie 2. I placebogruppen var tvärtom ökad dopaminbindning korrelerad till symtomförbättring [7], det vill säga en annorlunda effekt på transportörerna vid psykologisk behandling.
• I en uppföljning efter 15 månader i studie 2 var långtidseffekten bättre hos de patienter som fått SSRI (någon gång) under studieperioden [8]. Möjligen under­lättade Cipralex inlärningseffekten av KBT vid samtidig behandling.

Slutsatser

Vi anser att nedanstående slutsatser kan dras av våra hjärnavbildningsstudier.

• Studie 1 visar att SSRI–effekten vid social ångest är starkt förknippad med förväntansfaktorer. Med låga förväntningar minskar effekten till knapp placebo­nivå. Skillnaden mellan öppen och dold SSRI-­behandling möjliggör en bedömning av placebo­effektens storlek. Den motsvarar omkring hälften av symtomförbättringen.
• Den personliga kommunikationen i kontakten med patienter är lika viktig som själva läkemedlet. Förväntansfaktorer genom korrekt information i den öppna SSRI-gruppen kan sannolikt förstärkas av upplevelsen av bemötande, intresse, kontakt och engagemang som man fått av deltagande teammedlemmar, liksom av mätningar. Inga terapeutiska åtgärder förutom medicinering utfördes. Rimligen finns det även förväntanseffekter på KBT, vilket studier antyder [10], men vår studiedesign kan inte klargöra detta.
• SSRI kan bara delvis ha effekt genom serotoninåterupptagshämning, eftersom den grupp som fick SSRI öppet och den grupp som fick det dolt hade i stort sett likvärdig serotoninbindning och ändå fick signifikant olika utfall av behandlingen. Serotoninåterupptagshämning kan inte vara nödvändig för ångestlindring generellt, eftersom den inte före­låg överhuvudtaget efter placebo + KBT i studie 2, trots förbättring i denna grupp.
• Dopamin har en roll vid SSRI-behandling av social ångest. SSRI ensamt (studie 1) eller i kombination med KBT (studie 2) gav en minskad tillgänglighet av dopamintransportörer, vilket korrelerade till symtom­förbättring. Den minskade transportörtillgängligheten kan bero på en ökad dopaminfrisättning.
• Såväl SSRI som KBT är evidensbaserade behand­lingar vid social ångest [11], men verknings­mekanism­erna i hjärnan skiljer sig åt då de är associ­erade med olika effekter på serotonin- och dopamin­trans­portörerna.

Avslutande kommentar

Att utreda hur en behandling fungerar är en grannlaga uppgift, och de studier som vi har diskuterat här kan bara bidra med enstaka pusselbitar. Även om SSRI och KBT betraktas som evidensbaserade återstår det mycket forskningsarbete för att med gott samvete kunna kalla dem empiriskt välgrundade i så måtto att de också vilar på trovärdiga teorier om sjukdomars orsaker och vidmakthållande faktorer och vilka verkningsmekanismer de utnyttjar. Gällande SSRI diskuterar forskare och kliniker många relevanta frågor: Hur stark är SSRI-effekten jämfört med placebo? Vilket stöd har »serotoninhypotesen«? Är serotoninåterupptagshämning förklaringen till förbättringen? Motsvarande frågor kan ställas om KBT: Hur stark är effekten? Kvarstår den då man kontrollerar för terapigemensamma faktorer? Uppstår den genom terapispecifika tekniker eller genom relationen mellan klient och terapeut? I studie 1 pågick ingen psykoterapi, men patienterna var nöjda med sitt deltagande i behandlingen. Kanske fanns det en terapeutisk allians med själva projektet?

Det är hur som helst tydligt att förväntanseffekter, frammanade av den information som ges, kan vara starka och mätbara i hjärnan och ligga bakom att effekt­en oftast blir större i öppna studier än i dubbelblindade randomiserade kontrollerade studier. Förväntningar om förbättring kan ge tröst och hopp och sammanhänga med effekter på motiva­tion och följsamhet i behandlingen.

Hur behandlingen presenteras av läkaren eller terapeuten kan därmed vara lika viktigt som behandlingen i sig. Det omfattar även samtal om biverkningar och hur man fångar upp negativa förväntningar. Kanske borde effekten av förväntan kallas något annat än placebo, då det lätt associeras till något verkningslöst och negativt. Förväntan påverkar förbättring och kan skapas via mellanmänsklig kontakt, vilket förstås är positivt.