Rapreflexens fysiologi. Rapreflexen (Figur 1) har tilldragit sig stort intresse eftersom den är den huvudsakliga orsaken till gastroesofageal reflux och därmed gastroesofageal refluxsjukdom [1]. Den består väsentligen av två delar. Den första delen aktiveras vid distension av den proximala ventrikeln, vilket utlöser en markant relaxation av nedre esofagussfinktern, så kallad transitorisk nedre esofagussfinkterrelaxation (transient lower esophageal sphincter relaxation). Denna regleras av en vagovagal reflexbåge som initieras av mekanosensitiva afferenter i proximala ventrikeln. De efferenta fibrerna, som stimuleras via hjärnstammen, exciterar inhibitoriska nitrerga enteriska neuron som relaxerar sfinktern [2]. För att tryckbarriären mellan ventrikeln och esofagus ska försvinna inaktiveras samtidigt de frenikusefferenter som innerverar kruradiafragman, den »externa sfinktern« (för referenser, se [2]). Andra komponenter i reflexen innefattar relaxation av kardia och longitudinell esofaguskontraktion [3, 4]. 

Den andra delen av rapreflexen utgörs av relaxation av den övre esofagussfinktern, vars huvudsakliga muskulära komponent utgörs av den krikofaryngeala muskeln [4]. Eftersom de muskler som utgör övre esofagussfinktern är tvärstrimmiga och följaktligen inte har någon inhibitorisk innervation beror relaxa­tion vid rapning på minskad aktivitet i de efferenta fibrerna [4]. Denna mekanism är således annorlunda än den för transitorisk nedre esofagussfinkterrelaxation, där en ökad avfyrning av de vagala efferenterna leder till relaxa­tion via inhibitoriska enteriska neuron. Elimination av den esofagofaryngeala tryckbarriären vid rapning är väl så komplex som den som sker i den gastroesofageala övergången, både motoriskt och neurofysiologiskt [4]. Det finns betydande kunskap om reglering av relaxation av övre esofagussfinktern vid sväljning, men betydligt mindre om den relaxation som initieras av autonoma nervsystemet, vilket sker vid gasreflux och, som en konsekvens av detta, distension av esofagus.

Det har på senare tid blivit uppenbart att fler individer än man i förstone kan ana inte bara saknar förmåga att rapa, utan också lider avsevärt av detta.

Den första fallbeskrivningen

Den första rapporten om en patient med dysfunktionell rapreflex publicerades för 37 år sedan [5]. Det rörde sig om en ung kvinna som var symtomfri i början av dagen men därefter mådde sämre och sämre. Hon hade framför allt postprandialt episoder av svår bröstsmärta som åtföljdes av höga, gurglande ljud från bröstet. Hon upplevde också kvävningskänslor och hade en markant abdominell distension. Denna patient lindrade symtomen genom att ligga ned, vilket är logiskt, eftersom detta hämmar transitoriska nedre esofagussfinkterrelaxationer [6]. 

Patienten hade utretts bland annat av en gastroenterolog, och de undersökningar som gjorts hade varit utan anmärkning. De inkluderade endoskopi av övre gastrointestinalkanalen samt konventionell videofluoro­skopi av esofagus och ventrikel. Man hade därför dragit slutsatsen att hennes besvär var av psyko­logisk karaktär. Kahrilas och medarbetare [5] undersökte patienten bland annat med esofagogastrisk manometri, med det helt avgörande tillägget att man injicerade luft i esofagus.  Alla manometriska observationer var normala, med ett undantag. Transi­torisk nedre esofagusrelaxation och efterföljande gastroesofageal gasreflux gav inte upphov till en fullständig relaxation av övre esofagussfinktern, och sekundär peristaltik återförde luften till ventrikeln, varefter detta mönster repeterades flera gånger. Relaxa­tion av övre esofagussfinktern var emellertid helt normal vid sväljning av vatten. En nyligen publicerad studie på 8 patienter där man använt sig av högupplöst manometri kombinerad med impedansmätning har med ett par undantag bekräftat den första studien [7]. Man fann däremot att övre esofagussfinktern kontraherade paradoxalt som svar på gasreflux och att 7 av patienterna hade ineffektiv eller ingen esofageal peri­staltik. Detta kan förlänga den uttalade distensionen av esofagus vid gasreflux och kanske också förklara den dilatation av proximala esofagus som noterats vid endoskopi [8, 9].

I den första fallbeskrivningen myntades begreppet »dysfunktionell rapreflex« [5]. Eftersom den förs­ta fasen av rapreflexen fungerar normalt hos dessa patienter gavs syndromet senare ett mer passande namn: retrograd krikofaryngeal dysfunktion [8]. I denna översikt kommer dock begreppet »retrograd övre esofagussfinkterdysfunktion« användas, eftersom det inte är klarlagt att dysfunktionen enbart ligger i kriko­faryngealmuskeln.

Diagnos

Robert Bastian, den ledande forskaren i detta fält, förfäktar åsikten att konstellationen av symtom är så specifik att objektiva undersökningar är onödiga för att fastställa diagnosen. Bastian var den som först behandlade sjukdomen med injektion av botulinum­toxin (botox; se nedan), och han menar att behandlingen i sig är diagnostisk [8]. Många av symtomen är ospecifika, men de höga ljuden från bröstet och halsen upplever nära 100 procent av patienterna [7, 8, 10]. De beskrivs ofta i fantasifulla termer [8] och får närmast betraktas som patognomona. Andra menar att differentialdiagnoser och komorbiditeter måste uteslutas med objektiva undersökningar och rekommenderar att gastroskopi, videolaryngoskopi, högupplöst manometri och esofageal impedansmätning utförs [7]. Huruvida alla dessa undersökningar måste göras kan diskuteras, men som tidigare påpekats måste de fysiologiska undersökningarna ske under förhållanden som stimulerar rapning. Detta är ju skäligen enkelt att åstadkomma genom att låta patienten dricka något kolsyrat eller injicera luft i ventrikeln eller esofagus vid manometri. Botoxinjektionen är inte biverkningsfri, vilket ytterligare motiverar noggrann dia­gnostik. Dysfagi är den vanligaste biverkningen, men den försvinner oftast efter ett par veckor [7, 8, 11]. Det finns dock exempel på patienter som haft dysfagi i ett år [12] efter botoxinjektion, men som ändå inte svarat på behandlingen. Om dessa patienter utretts med relevanta fysiologiska metoder hade man förmodligen kunnat utesluta retrograd övre esofagussfinkterdysfunktion och därmed inte behandlat med botox.

Det tycks gå en skiljelinje mellan laryngologer [8, 9, 13] och gastroenterologer [7, 12, 14], där de senare förordar objektiva undersökningar, medan de förra tycker att det räcker med anamnesen för att ställa diagnos.

Terapi

Förstahandsvalet vad gäller terapi är botoxinjektion. Bastian, pionjären vad gäller denna terapi, har i skrivande stund behandlat inte mindre än 1 654 patienter [9]. Efter de första behandlingarna spreds information om metodens effektivitet på sociala medier, vilket ledde till att ett stort antal patienter trädde fram. Dessa hade tidigare antingen lidit i tysthet eller blivit negligerade av de läkare de konsulterat. Diskussionsgrupper på Reddit, Facebook och Tiktok omfattar i dag mer än 45 000 medlemmar (varav inte alla nödvändigtvis är patienter eller unika medlemmar) och har betytt mycket för att få den medicinska profes­sionen att inse inte bara att retrograd övre esofagussfinkterdysfunktion existerar, utan också att den både kan och ska behandlas. Detta i sin tur avspeglas i en snabbt växande litteratur om sjukdomen [11] och i att det numera finns ett flertal specialister som utför botoxinjektion för detta tillstånd, inte bara i USA utan även i flera europeiska länder och på andra kontinenter [11].

Även om botox i allmänhet ges under narkos kan det injiceras i vakna patienter [8]. Exempelvis har 218 konsekutiva patienter behandlats med en transcervikal, perkutan elektromyografiledd teknik [15]. Effekten och säkerheten med denna metod var jämförbar med laryngoskopisk injektion under anestesi. Samma slutsatser drogs i en annan studie på 18 patienter [16]. Experterna anser att den perkutana metoden på vakna patienter är att föredra, eftersom den är jämförbar med den laryngoskopiska vad gäller effekt och säkerhet men är snabbare och billigare [9, 16].

En botoxdos på 50 enheter brukar vara effektiv, men en del patienter behöver få en andra injektion. Högre doser har också använts, och det är angeläget att prospektiva studier utförs för att fastställa optimal dos [11]. Ett anmärkningsvärt och mycket vanligt fynd är att effektdurationen hos de flesta patienter vida överstiger durationen hos botox (3–4 månader), vilket tyder på att botox på något vis »tränar« den krikofaryngeala muskeln att relaxera som svar på esofageal distension [8, 13]. Detta är i linje med idén att en del patienter skulle kunna uppnå permanent förbättring genom bio­feedback (se nedan). 

Alternativa behandlingar

Behandling med myotomi vid retrograd övre esofagussfinkterdysfunktion har beskrivits i ett fall [17]. Denna patient svarade på botox men recidiverade. Han genomgick därför en partiell krikofaryngeal myotomi och var 7 månader efter ingreppet fortfarande symtomfri. Ett tänkbart alternativ är biofeedbackterapi, vilken kan vara mycket effektiv vid orofaryngeal dysfagi [18]. Det finns dock inga publicerade studier om biofeedbackterapi för retrograd övre esofagussfinkterdysfunktion [11]. Modulering av övre esofagussfinkterns tonus genom biofeedback med stöd av högupplöst manometri har visat sig vara effektiv med avseende på kontraktion, men inte relaxation [19], så det föreligger ett behov att utveckla andra metoder som hjälper patienten att viljemässigt relaxera övre esofagussfinktern [11]. Ett sista alternativ är behandling med baklofen, som inhiberar transitoriska nedre esofagus­sfinkterrelaxationer [20, 21] och minskar rapningar med 50 procent [22]. Med tanke på effektiviteten, effektdurationen och säkerheten hos botox finns det knappast någon anledning att behandla dessa patienter med baklofen på grund av läkemedlets biverkningsprofil. Teoretiskt sett kan baklofen hämma de symtom som härrör från esofagus (höga generande ljud, smärtor i hals och bröst), men man kan inte förvänta sig några effekter på symtom som beror på gas distalt om esofagus, såsom abdominell distension och flatulens. Möjligtvis kan man överväga baklofenterapi om botoxbehandling av någon anledning inte är tillgänglig eller om patienten vägrar genomgå botoxinjektion eller myotomi. I länder där botoxbehandling och myotomi inte täcks av sjukförsäkringen måste en del patienter avstå av ekonomiska skäl, och då kan baklofenterapi vara aktuell. 

Etiologi

Patogenesen för retrograd övre esofagussfinkterdysfunktion är helt okänd. Bastian har behandlat 5 mono­zygota tvillingpar och även 4 av 8 syskon i en familj [9], vilket tydligt pekar på genetiska faktorer hos vissa  patienter. Övre esofagussfinktern består till stor del av tvärstrimmig muskulatur, men står inte under direkt viljemässig kontroll på samma sätt som andra tvär­strimmiga muskler. Trots detta kan man medvetet påverka evakuering av gas från esofagus genom exempelvis krystning. Det har därför spekulerats om att en del patienter inte lärt sig detta beteende i unga år [9]. 

Det faktum att esofageal distension inte initierar relaxation i övre esofagussfinktern kan indikera att problemet ligger hos de esofageala vagala afferenterna, men eftersom sfinktern för det mesta kontraherar snarare än relaxerar [7] är det mer sannolikt att problemet ligger på centralnervös nivå. Det är kanske mindre troligt att dysfunktion i den efferenta innervationen är av betydelse, eftersom relaxation vid sväljning är normal.

Slutord

Retrograd övre esofagussfinkterdysfunktion är sällsynt men relativt enkel att diagnostisera och behandla. Sjukdomen medför ett stort lidande [8, 10] och kan i svåra fall kan leda till suicidtankar [13]. En enkät­undersökning visade att 90 procent av de tillfrågade patienterna upplevde att de inte fått adekvat hjälp av primärvården [10]. Konstellationen av symtom, och framför allt oförmåga att rapa samt höga gurglande och socialt besvärande ljud från bröst och hals, gör att en preliminär diagnos lätt kan ställas i primärvården. Denna bör bekräftas i specialistvården med högupplöst manometri kombinerad med impedansmätning under förhållanden som stimulerar rapreflexen. Den bäst dokumenterade terapin består av injektion av botox i sfinktern, vilket inte bara är säkert och effektivt utan också har en förvånansvärt långvarig effekt, i många fall flera år.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.