Pan-neurofascin autoimmun nodopati är behandlingsbar

Upptäckten av nodala–paranodala antikroppar i blod har under det senaste decenniet lett till identifiering av den nya neurologiska sjukdomen autoimmun nodo­pati [1, 2]. Sjukdomen har en karakteristisk fenotyp med distinkt immunpatologi och behandlingssvar. Tidigare har den rapporterats hos 5–10 procent av patienter med kliniska och neurofysiologiska kriterier för kronisk inflammatorisk demyeliniserande poly­radikuloneuropati (CIDP) [2], men enligt de senaste CIDP-riktlinjerna från 2021 betraktas autoimmun nodo­pati numera som en egen entitet [3]. Korrekt dia­gnostik och behandling kan ge fullständig klinisk återhämtning, trots initiala tecken på axonala skador [1, 4]. Till skillnad från Guillain–Barrés syndrom (GBS) och CIDP svarar autoimmun nodopati sällan på intravenösa immunglobuliner (IVIg), som brukar ges vid inflammatoriska neuropatier, men ofta bra på B-cellshämmande terapi såsom rituximab [1, 5, 6].

Vid autoimmun nodopati riktar sig nodala–paranodala antikroppar mot celladhesionsmolekyler i Ranviers noder i perifera nerver, neurofascin-155 (NF155), neurofascin-186 (NF186), kontaktin 1 (CNTN1) och kontaktinassocierat protein 1 (Caspr1) samt den nyligen beskrivna leucinrikt gliominaktiverat protein-4 (LGI-4) [1, 2, 7-11] (Figur 1). Detta orsakar en elektrofysiologisk blockering av nervkonduktion och leder obehandlat till destruktion av noden [1, 12, 13]. De nodala–paranodala antikropparna är av IgG-klass [5, 14]. IgM-antikroppar har beskrivits, men deras kliniska signifikans är oklar [15, 16]. Den vanligaste förekommande IgG-subklassen är IgG4, men även IgG3, IgG1 och IgG2 samt subklassbyte har rapporterats, vilket kan förklara olika behandlingssvar och bör beaktas vid val av behandling [5, 6, 9, 10, 17, 18]. Till skillnad från and­ra immunglobuliner aktiverar IgG4 inte cellulär eller komplementmedierad immunitet, vilket gör att IVIg och övriga konventionella immunterapier inte får avsedd effekt [5, 6]. I stället blockerar IgG4-antikroppar protein–proteininteraktion och signaltransduktion [1, 5, 14]. Neurofysiologiskt ses fynd som liknar demyeliniserande neuropati med låg nervledningshastighet, förlängd distal latens, förlängd F-svars­latens och konduktionsblockering (utan temporal dispersion) samt tidig före­komst av axonala skador och akut denervation [1, 2, 4, 19].

Autoimmun nodopati debuterar i form av en akut eller subakut sensorimotorisk neuropati som drabbar samtliga extremiteter med ett relativt aggressivt förlopp. Tetraplegi, kranialnervspåverkan, dysautonomi, respiratorisk svikt och glomerulonef­rit kännetecknar den mest aggressiva formen kallad pan-neurofascin (pan-NF) autoimmun nodopati, medan uttalad ataxi, postural tremor, neuropatisk smärta och dåligt behandlingssvar på första linjens immunterapi brukar vara framträdande vid autoimmun nodopati med kroniskt förlopp [1, 2, 12, 14].

Vi beskriver här två patienter med pan-neurofascin autoimmun nodopati och redovisar deras sjukdomsutveckling, utredning, behandling och prognos.

Fall 1

En 57-årig tidigare frisk man sökte akut med 5 dagars anamnes på bilateral proximal muskelsvaghet i armarna i slutet av maj 2022. Inom några dagar tillkom lätt muskelsvaghet i benen (proximalt mer än distalt) och stickningar i händerna motsvarande 2 av 6 poäng på GBS disability scale (GBS-ds). Reflexer var svårutlösta och Babinskis tecken saknades. Likvoranalys visade ingen pleocytos, lätt stegrad albuminkvot (11,7; åldersreferens <9) och NFL (neurofilament light) (970 ng/l; åldersreferens <890 ng/l). Elektroneurografi visade tecken på demyelinisering i motoriska nerver. Behandling med IVIg 2 g/kg (totaldos) inleddes på misstanke om GBS, varvid armfunktionen förbättrades något och patienten skrevs ut till rehabiliteringsklinik. Tre dagar senare lades han åter in på neurologkliniken på grund av  försämring med tilltagande tetrapares. Andningspåverkan tillkom, och han flyttades till intensivvårdsavdelning (Iva) 18 dagar efter symtomdebut. Han var då vaken och klar, hade en uttalad tetraplegi motsvarande GBS-ds 4 poäng, ensidig perifer facialispares och svalgpares, generell areflexi och känselnedsättning distalt i samtliga extremiteter samt var cirkulatoriskt instabil. Andningsproblemen ledde snabbt till intubation och ventilatorbehandling (GBS-ds 5 poäng). IVIg-behandlingen upprepades på grund av misstanke om en GBS-terapirelaterad fluktuation. Förnyad elektroneuro­grafi visade tillkomst av konduktionsblockeringar som tolkades tala för GBS. Magnetkamera­undersökning av hjärnan var normal, medan MR rygg visade kontrastladdande lumbosakrala nervrötter och conus medullaris.

Efter 46 dagar på Iva flyttades patienten till Remeo, en klinik för intensivvårdsrehabilitering för patienter med långvarig kritisk sjukdom. Den gradvisa försämringen fortsatte, och drygt 1 månad senare, 3 månader efter symtomdebut, tillkom bilateral perifer facialispares, tungpares, påverkad ögonmotorik och nackmuskulatur. Ny lumbalpunktion visade kraftigt förhöjd albuminkvot (49,6) och NFL (6 200 ng/l). En förnyad neurofysiologisk undersökning (4 månader efter symtomdebuten) visade en utbredd sensorimotorisk demyeliniserande och axonal neuropati samt denervation av flertalet undersökta extremitetsmuskler. Patienten var vid denna tid fortsatt tetraplegisk och respiratorberoende (GBS-ds 5 poäng). Underhållsbehandling med IVIg 1 g/kg var 3:e vecka påbörjades på misstanke om akutdebuterande CIDP (A-CIDP), men förbättring uteblev. I stället sågs en försämring av kranialnervsfunktioner de följande månaderna. Även den autonoma instabiliteten förvärrades med spontant kraftigt fluktuerande blodtryck samt uttalad ortostatism. Åtskilliga såväl blodtryckshöjande som -sänkande preparat provades. Bäst fungerade midodrin och enteral volym för att förebygga blodtrycksfall samt Trendelenburgs läge (sänkt huvudända/höjd fotända hos liggande patient) vid akuta tryckfall. Hög­re tryck förhind­rades med lågdos angiotensin II-receptorblockerare och betablockad i kombination.

I december 2022, drygt 6 månader efter symtomdebut, byttes behandlingen mot intravenöst metylprednisolon under en fortsatt misstanke om CIDP, samtidigt som blodprov för nodala–paranodala antikroppar beställdes. Snart därefter kunde diagnosen pan-neuro­fascin autoimmun nodopati ställas i och med påvisande av IgG-antikroppar i serum mot såväl NF155 som NF186. Antikroppssvaret validerades på ett externt laboratorium i Tyskland, och kompletterande analys visade antikroppstiter på 1:500 av subklass IgG4. Behandling med rituximab (totaldos 2 000 mg) gavs, 7 månader efter symtomdebuten. Patienten var då fortsatt tetraplegisk och beroende av invasiv ventilatorbehandling via trakeostomi. NFL i serum var kraftigt förhöjt (260 ng/l; åldersreferens <19 ng/l).

Ungefär 1 månad efter behandling med rituximab, under fortsatt vård på Remeo, började patienten förbättras motoriskt. Tiden med talventil och högflödesbehandling utan ventilator [20] ökades de följande månaderna i takt med att muskelkraften återkom. I april 2023, 11 månader efter symtomdebuten, kunde ventilatorstödet avslutas. Den totala ventilatorbehandlingstiden blev 10 månader. Patienten dekanylerades i maj 2023. Drygt 1 vecka därefter skrevs han ut till rehabiliteringsklinik sittande i rullstol (GBS-ds 4 poäng). Därifrån skrevs han ut som gångare (GBS-ds 3 poäng) till hemmet, drygt 14 månader efter symtomdebuten. I november 2023 (1,5 år efter symtomdebut och 11 månader efter rituximabbehandlingen) kunde han gå utan stöd (GBS-ds 2 poäng), hade inga kranialnervspareser, var fortsatt något svag i händer och fötter samt rapporterade kognitiv fatigue. Han började arbeta deltid i januari 2024.

Efter rituximabbehandlingen normaliserades nivåerna av NFL i serum och titern av anti-pan-NF-antikroppar sjönk parallellt med den kliniska förbättringen och var till slut inte längre detekterbara.

Fall 2

En 49-årig tidigare frisk kvinna sökte akut med 3 dagars anamnes på svaghet i händerna i mitten av maj 2023. Inom 4 dagar tillkom bilateral proximal muskelsvaghet i armar och sensoriska retningssymtom i händer, fötter och läppar. Hon hade svårutlösta reflexer, och Babinskis tecken saknades. Den följande veckan tilltog muskelsvagheten i armarna och bilateral proximal muskelsvaghet tillkom i benen (GBS-ds 2 poäng). Likvoranalys visade lätt–måttligt förhöjd albuminkvot (11,8; åldersreferens <7), ingen pleocytos eller oligoklonala band, samt normalt NFL. Däremot var NFL lätt förhöjt i serum, medan övriga blodprov inklusive elfores var invändningsfria. Elektroneurografi visade tecken på lätt demyelinisering av motoriska nerver. På misstanke om GBS gavs IVIg 2 g/kg (totaldos) och patienten skrevs ut till rehabiliteringsklinik. Hon kom dock tillbaka 2 dagar senare (15 dagar efter symtomdebut) på grund av försämring med nytillkommen och tilltagande tetrapares (armar mer än ben) motsvarande GBS-ds 3 poäng. Ny elektroneurografi var oförändrad. På misstanke om GBS-terapirelaterad fluktuation alternativt A-CIDP gavs IVIg igen, vilket ledde till stabilisering och möjligen förbättrad handfunktion. Samtidigt beställdes analys av nodala–paranodala antikroppar, och patienten skrevs ånyo ut till rehabiliteringskliniken. Redan dagen därpå blev hon återinlagd på neurologkliniken efter ytterligare försämring. Hon var nu, 4 veckor efter symtomdebuten, närmast tetraplegisk med generell areflexi, svaghet i nacken och en svag hoststöt (GBS-ds 4 poäng). Ny lumbalpunktion visade oförändrad albuminkvot. NFL var lätt stegrat i likvor (1 180 ng/l; åldersreferens <890 ng/l) och serum (26 ng/l; åldersreferens <19 ng/l). NFL i serum steg senare kraftigt till 180 ng/l. Förnyad elektroneurografi visade tillkomst av konduktionsblockeringar, och behandling med intravenöst metylprednisolon och plasmaferes inleddes på misstanke om A-CIDP. Trots detta fortsatte patienten att försämras med tillkomst av respiratorisk svikt och autonom instabilitet, varför hon intuberades och flyttades till Iva (GBS-ds 5 poäng) drygt 1 månad efter symtomdebut. Hon hade då en uttalad tetraplegi med generell areflexi och svårbehandlade neuropatiska smärtor, men var efter trakeotomi vaken och klar. Nytillkommen diplopi föranledde MR hjärna, som var normal. Uttalad autonom instabilitet med kraftiga blodtrycksvariationer, takyarytmier samt tillkomst av nefrotiskt syndrom komplicerade vården. Utredning av anemi, Hb 61 g/l som lägst, påvisade inte någon blödningskälla. Svar på nodala–paranodala antikroppar validerades också på ett externt laboratorium i Tyskland och visade IgG-antikroppar mot NF155 och NF186 med antikroppstiter 1:200 av subklassen IgG4. Diagnosen pan-neurofascin autoimmun nodopati ställdes och rituximabbehandling (totaldos 2 000 mg) gavs, 1,5 månader efter symtomdebuten. Efter drygt 4 veckor på Iva flyttades patienten till Remeo för intensivvårdsrehabilitering.

På Remeo kunde tiden ur ventilator, med talventil och högflödesbehandling, relativt snabbt ökas från några minuter åt gången tills hon 2 veckor senare var helt utan ventilatorstöd. Svalgrehabilitering genomfördes samtidigt, och hon dekanylerades 2,5 månader efter symtomdebut. Muskelkraften återkom successivt, och vid utskrivning till rehabiliteringsklinik 1 månad efter rituximabbehandlingen kunde hon gå utan stöd (GBS-ds 2 poäng). I slutet av augusti skrevs patienten ut till hemmet, 3,5 månader efter symtomdebuten. I december noterades en nästan fullständig återhämtning förutom lätt nedsatt handstyrka (handdynamometer höger 29 kg, vänster 28 kg), men patienten rapporterade kognitiv fatigue. Hon började arbeta deltid i januari 2024.

Titern av anti-pan-NF-antikroppar och NFL i serum sjönk efter rituximabbehandlingen parallellt med den kliniska förbättringen. I oktober 2023, drygt 5 månader efter behandlingen, var antikropparna inte detekterbara och NFL i serum normaliserat. Hb normaliserades också, och det nefrotiska syndromet gick i regress.

Intensivvårdsaspekter

Modern intensivvård är mycket effektiv med möjlighet till avancerad monitorering och snabba, livräddande åtgärder. Enligt Svenska intensivvårdsregistret överlever 92 procent av patienterna trots mycket svår sjukdom och skrivs ut från Iva efter en genomsnittlig vårdtid på 2,5 dagar. Att i en sådan verksamhet samtidigt hantera vårdförlopp på veckor eller månader med väsentligt annorlunda patientbehov är en stor utmaning. Specialiserade kliniker har därför öppnats i flera länder [21-23]. Patienternas problematik är ofta mycket komplex [24], men specialiserade kliniker rapporterar trots detta goda resultat [22, 23].

Intensivvårdsrehabilitering är ett lagarbete med läkare, omvårdnadsteam, fysioterapeut, arbetsterapeut, logoped och kurator samt patient och närstående. Det interprofessionella teamet tar tillsammans med patient och närstående fram en individuell rehabiliteringsplan för urträning ur ventilator, evakuering av luftvägssekret, träning av munnens och svalgets muskulatur för att kunna hantera saliv och dekanylera samt mer traditionell träning för rörlighet och auto­nomi. Utvärdering och behandling av grundsjukdomen tillsammans med andra ansvariga specialiteter är central. För patienter med möjlig pan-neurofascin autoimmun nodopati innebär det ett nära samarbete med specialkunnig neurolog, eftersom det initiala förloppet är svårt att skilja från GBS och A-CIDP. Kontinuitet i det interprofessionella teamet är nödvändig för effektiv intensivvårdsrehabilitering, men kan vara svår att uppnå i traditionell intensivvård där jourbelastningen är hög [21]. Noggrann cirkulationsmonitorering är viktig eftersom påverkan på det autonoma nervsystemet kan vara uttalad med livshotande arytmier och blodtrycksförändringar, spontant eller som reaktion på sugning i luftvägar, positionsändring eller farmakologisk intervention.

Sekundära komplikationer, till exempel infektioner, trycksår och delirium, måste förebyggas genom noggrann monitorering och omvårdnad. Aktiva dagar efter varje patients förmåga är också centralt, liksom dygnsrytm med dagsljus och ostörda nätter för god sömn och återhämtning. Psykologiskt stöd för att hålla modet uppe hos både patient och närstående, möjlighet att vistas utomhus och umgås samt individuellt anpassade hjälpmedel för kommunikation kan hjälpa både tillfrisknande och delaktighet. Med detta arbetssätt är överlevnaden vid intensivvårdsrehabilitering generellt hög, på Remeo 97 procent [22], och återhämtningen fortsätter även efter utskrivning. Det finns därför skäl att konsultera en specialiserad klinik vid längre intensivvårdstider oavsett grunddiagnos, och särskilt vid GBS-liknande tillstånd.

Diskussion och konklusion

Pan-neurofascin autoimmun nodopati är en viktig differentialdiagnos till GBS och A-CIDP. Det finns dock inga tydliga kliniska skillnader vid insjuknande, även om våra patienter initialt hade en uttalad proximal muskelsvaghet i övre extremiteter, innan paresen generaliserades till tetraplegi. Det vanligaste spridningsmönstret vid klassisk GBS är däremot en ascenderande distal till proximal paralys med debut i nedre extremiteter. Det som i tidigt skede (de 4 första veckorna) skiljer pan-neurofascin autoimmun nodo­pati från klassisk GBS är det otillräckliga och fluktuerande terapisvaret på IVIg-behandling. Progress efter 8:e sjukdomsveckan skiljer pan-neurofascin autoimmun nodopati från GBS-terapirelaterad fluktuation, medan det är ytterst ovanligt med respiratorisk påverkan och dysautonomi vid A-CIDP.

Patienter med GBS behöver sällan så långvarig ventilatorbehandling som vi här beskriver vid pan-neurofascin autoimmun nodopati. I en studie av 149 patienter med GBS var mediantiden med invasiv ventilatorbehandling 30 dagar (variationsvidd 1–180 dagar) [25]. Eftersom pan-neurofascin autoimmun nodopati vanligtvis är en monofasisk sjukdom som kan gå i spontan remission utan anti-B-cellshämmande terapi [26] är det möjligt att några av patienterna i den ovannämnda studien hade pan-neurofascin autoimmun nodopati. Det går inte att ange en säker skillnad mellan GBS och pan-neurofascin autoimmun nodopati vad gäller rimlig tid med ventilatorbehandling. Vi föreslår att man analyserar nodala–paranodala antikroppar hos alla patienter med GBS med tetrapares med eller utan invasivt ventilatorstöd som inte förbättras 2–3 veckor efter immunterapi. Vår rekommendation är sammanfattad i Fakta 1. Antikroppsanalys kan beställas via Klinisk immunologi vid Karolinska universitetssjuk­huset i Stockholm, Wieslab Diagnostic Services i Malmö och Likvorlaboratoriet på neuro­logmottagningen vid Karolinska universitetssjukhu­set. Om nodala antikroppar påvisas är det viktigt med subklass­ och titerbestämning. Detta prov bör tas innan behandling med rituxi­mab inleds.

Pan-neurofascin autoimmun nodopati är en av de första neurologiska sjukdomarna där upprepade mätningar av biomarkörer i blodet (NFL, anti-pan-NF-antikroppstiter samt lymfocytanalys) kan användas för utvärdering av behandlingseffekt och sjukdomsförlopp (Fakta 2) [12, 17, 27]. NFL i serum (eller plasma) kan användas som ett mått på nervskada och återhämtning, titeranalys som ett mått på nivån av antikroppar, som förväntas sjunka vid klinisk förbättring, samt B-lymfocytprofil som ett immunologiskt mått på rituximabeffekt.

Olika infusionsprotokoll för rituximab har föreslagits vid autoimmun nodopati: 1) 375 mg/m² veckovis i 3 veckor och 2) 2 doser à 1 000 mg med 2 veckors intervall följt av ytterligare 1 dos 6 månader senare [12, 17]. Våra patienter behandlades med totaldos à 2 000 mg fördelat på 2 behandlingstillfällen inom 1 månad och utan ytterligare senare doser. Utöver behandling med rituximab finns rapporter om övergående eller stabiliserande effekt av kortikosteroider, plasmaferes och cyklofosfamid, samt positiv effekt av bortezomib och daratumumab för de fall som inte svarat på rituximab [12, 28, 29]. Våra två patienter hade ingen eller övergående effekt av IVIg. Den svaga effekten av IVIg som ses hos vissa patienter med autoimmun nodopati kan bero på förekomst av komplementaktiverande IgG3-/IgG1-antikroppar i ett tidigt stadium av autoimmun nodopati, innan dessa antikroppar genomgår subklassbyte till komplementoberoende IgG4 (IVIg har en hämmande effekt på komplement) [30].

Sammanfattningsvis är pan-neurofascin autoimmun nodopati ett allvarligt tillstånd med potentiellt god prognos vid korrekt dia­gnostik och behandling, inkluderande intensivvårdsrehabilitering (Fakta 3). Det är viktigt med tidig diagnostik och att ha den goda pro­gnosen i åtanke och inte ge upp i väntan på rituximab­effekten när patienter med dia­gnostiserad pan-neurofascin autoimmun nodopati behöver långvarig ventilatorbehandling och intensivvård.