Behandling av avancerad ­karcinoid hjärtsjukdom

Neuroendokrina tumörer (NET) är en heterogen grupp av tumörer som vanligen har sitt ursprung i gastrointestinala kanalen eller nedre luftvägsträdet. Incidensen är 2–7/100 000 [1, 2]. Tumörsjukdomen är i det typiska fallet långsamt progressiv och ger oftast inte symtom förrän efter flera år. Utöver lokala symtom som gastrointestinal problematik eller hosta ger neuroendokrina tumörer, i fall de är hormonellt aktiva, upphov till systemiska symtom. Cirka 20 procent av alla patienter med tunntarms-NET utvecklar så kallat karcinoidsyndrom [3], vilket karakteriseras av en rad typiska symtom såsom diarréer, hudrodnad (flush), bronkkonstriktion och hos en del patienter fibrosutveckling i mesenteriella organ samt i hjärtats klaffar. Syndromet orsakas av en kraftig ökning av tumörderiverade cirkulerande hormoner, framför allt serotonin, och brukar framför allt uppstå i det skede när tumören satt levermetastaser och hormonfrisättningen alltså kringgår det filter som levern annars utgör [4].

Cirka 20 procent av patienterna med karcinoidsyndrom utvecklar karcinoid hjärtsjukdom [5]. Tillståndet karakteriseras i typfallet av en påverkan på de högersidiga hjärtklaffarna med gradvis tilltagande plackbildning och fibrotisering, vilket successivt medför en upphörd funktion. Såväl stenosering som uttalad insufficiens kan uppstå både i trikuspidalis- och pulmonalisklaffen, och öppen hjärtkirurgi med byte av klaffarna krävs i utvalda fall. De vänstersidiga klaffarna drabbas mycket mera sällan, eftersom lungan sannolikt fungerar som ett biofilter för hormonerna. Emellertid händer det att även mitralis- och aortaklaffen påverkas och behöver bytas [6]. Detta kan ske vid mycket stor tumör-/hormonbörda eller där det till exempel finns ett persisterande foramen ovale ­eller annan shunt. 

Patofysiologin bakom klaffdegenerationen hos dessa patienter är komplex. Två olika typer av serotoninreceptorer (5-HT₁ och 5-HT₂) finns uttryckta på klaffvävnaden [7, 8], och aktiveringen av 5-HT₂ inducerar uppreglering av TGF-β (transforming growth factor beta), en potent tillväxtfaktor som inducerar tillväxt av fibroblaster och glattmuskelceller. Utöver serotonin utsöndras andra vasoaktiva peptider såsom histamin, bradykinin och prostaglandiner, vilka har hemodynamiska effekter som mer eller mindre direkt påverkar hjärtfunktionen [9-11].

Tidsintervallet från det att patienten drabbas av karcinoidsyndrom till dess att en kliniskt signifikant karcinoid hjärtsjukdom uppstår är i genomsnitt 2 år [5, 12]. När sjukdomen väl tillstött och klaffarna blivit dysfunktionella uppstår en högersidig hjärtsvikt med trötthet, nedsatt fysisk förmåga och perifera ödem. Obehandlad har progredierande hjärtsvikt en mycket ­dålig prognos med en 3-årsöverlevnad på 30 procent [13], vilket i många fall är sämre än den onkologiska pro­gnosen för NET-sjukdomen i sig. 

Diagnos

En medvetenhet om att patienter med neuroendokrina tumörer kan utveckla karcinoid hjärtsjukdom bör finnas. Diagnosen ställs med ekokardiografi, och årlig ekokardiografisk kontroll rekommenderas hos patientgruppen. Patienter med metastaserad tunntarms-NET bör undersökas med ekokardiografi vid diagnos samt före eventuell operation och därefter om symtom liknande karcinoid hjärtsjukdom uppstår. Patienter med karcinoid hjärtsjukdom bör undersökas minst 1 gång årligen med ekokardiografi, med tidigareläggning vid symtom. Trikuspidalisvitier är i regel relativt lätta att gradera hos patienter med karcinoid hjärtsjukdom. I uttalade fall ses tydligt förtjockade, retraherade klaffsegel, betydande koaptationsdefekt samt stor trikuspidalisinsufficiens (Figur 1). Vid screening för karcinoid hjärtsjukdom finns risk för att pulmonalisvitier initialt undervärderas. Pulmonalisklaffen kan vara svår att visualisera med tillräcklig bildkvalitet vid transtorakal ekokardiografi [2]. Detta påverkar kvaliteten på färgdopplersignalen från en pulmonalisinsufficiens, som dessutom kan ha mycket kort diastolisk duration vid stort läckage (­Figur 2). Normalt sett föreligger samtidigt en stor trikuspidalisinsufficiens, vilket minskar slagvolymen över pulmonalisklaffen och därmed bidrar till att en pulmonalisstenos kan undervärderas [14]. Andra kompletterande undersökningar kan behövas i en preoperativ utredning för värdering av hjärtfunktionen, till exempel EKG-triggad datortomografi eller MRT av hjärtat.

Behandling

Behandlingen av karcinoid hjärtsjukdom består av flera komponenter. Dels används tumörsuppressiv/antiproliferativ behandling i syfte att minska tumörbördan, dels behövs behandling mot den sek­retoriska effekten av de cirkulerande hormonerna. Terapin är polyfarmaceutisk med bland annat lång­verkande somatostatinanaloger samt peptidreceptor-­radionuklidbehandling (PRRT). Även interferoner och mTOR-hämmare kan användas. Den tumörsuppressiva behandlingen kan också rikta in sig på invasiva leverinterventioner, såsom kirurgi, ablation och embolisering. Grundbehandlingen mot höga serotoninnivåer utgörs av långverkande somatostatin­analoger och andra läkemedel såsom telotristatetyl, en hämmare av syntesen av serotonin. Hjärtsvikten ­behandlas i huvudsak med diuretika (loopdiuretika och/eller tiazider), ACE-hämmare och aldosteronantagonister i syfte att reducera ödem och tillåta bättre mobilisering.

I utvalda fall där patienten har uttalat dysfunktionella högersidiga hjärtklaffar samt hjärtsviktssymtom kan öppen hjärtkirurgisk intervention krävas. Denna kirurgi omfattar alltid byte av trikuspidalisklaffen (Figur 3 och 4) och i de flesta fall även av pulmonalisklaffen. Det är betydligt ovanligare att de väns­tersidiga klaffarna behöver åtgärdas, men det kan ibland krävas [6]. En förutsättning för att patienten ska lämpa sig för kirurgisk behandling är att grundsjukdomen är under kontroll och att patienten har en förväntad överlevnad >1 år. I observationsstudier har öppen klaffkirurgi hos patienter med karcinoid hjärtsjukdom visat sig förbättra 2-årsöverlevnaden från 8 procent till 40 procent samt minska hjärtsviktssymtom och förbättra den fysiska kapaciteten [15, 16]. Hjärtkirurgi hos dessa komplexa och sköra patienter är dock förenad med ökad risk, och behandlingen är avhängig av multidisciplinär kompetens och samarbete mellan endokrinonkologer, kardiologer, kliniska fysiologer, toraxkirurger och toraxanestesiologer [2, 16]. Riktlinjer på området rekommenderar användning av bioprostetiska klaffar oavsett ålder, eftersom överlevnaden hos dessa patienter är generellt reducerad och kronisk warfarinbehandling kan vara svårstyrd och riskfylld [17].

Den kirurgiska behandlingen av karcinoid hjärtsjukdom bedrivs nu som nationell högspecialiserad vård, och uppdraget har tilldelats Akademiska ­sjukhuset i Uppsala från april 2023. Toraxkliniken på Akademiska sjukhuset har erfarenhet av klaffkirurgi på patienter med karcinoid hjärtsjukdom sedan över 30 år, och sammanlagt har mer än 75 patienter opererats på kliniken med goda resultat [14]. Särskild vana vid det anestesiologiska omhändertagandet såväl under operationen som i den postoperativa intensivvården har upparbetats på kliniken. En ökad risk i samband med sövning och kirurgi är så kallad karcinoidkris med excessiv hormonutsöndring och hemodynamisk instabilitet. Ett nära samarbete med endokrinonkologer och kardiologer är av yttersta vikt för att optimera patienten preoperativt samt genomföra ingreppet med ett gott postoperativt förlopp. 

Hos några patienter har man dock noterat en relativt snabb degeneration av inopererade kirurgiska bioproteser, vilket leder till förnyade symtom av hjärtsvikt. Orsaken är troligen en fortsatt hög tumörinducerad hormonaktivitet, trots farmakologisk behandling, som även påverkar klaffproteserna. Dessa patienter kan då kräva ett andra ingrepp där risken med förnyad öppen hjärtkirurgi kan vara alltför stor för att vara rimlig. Kateterburen klaffintervention (transcathether aortic valve implantation, TAVI) är i dag rutinförfarande vid behandling av uttalad aortastenos, men görs även relativt enkelt på patienter med degenererade biologiska aortaklaffproteser (»klaff i klaff«), framför allt kirurgiska, men framgent kan det också förväntas behövas i degenererade TAVI-proteser. Vidare kan kateterburen klaffinplantation göras med gott utfall i degenererade mitralisproteser och i vissa fall även i mitralisringar, men där med sämre resultat [18]. På högersidan ökar erfarenheten av kateterburen klaffimplantation i trikuspidalisproteser och trikuspidalisringar [19], liksom i pulmonalisposition [20, 21]. Det ligger i metodens utveckling att också börja behandla karcinoidpatienterna med degenererade trikuspidalis- och pulmonalisproteser kateterburet, under förutsättning att grundsjukdomen är tillräckligt välkontrollerad. Akademiska sjukhuset i Uppsala bedriver en omfattande verksamhet vad gäller kateterburna klaffinterventioner framför allt mot aortaklaffen, men har en växande erfarenhet av ingrepp mot vitier i andra klaffpositioner. Vi har behandlat ett par patienter med karcinoid hjärtsjukdom med degenererade högerklaffar med kateterburen »klaff i klaff«-implantation (Figur 5 och 6). Med förbättrad onkologisk behandling kan man förvänta sig att gruppen av patienter med karcinoid hjärtsjukdom och degenererade bioproteser kommer att öka. I framtiden skulle patienter med karcinoid hjärtsjukdom som bedöms vara för sköra för traditionell öppen kirurgi teoretiskt kunna erbjudas en primär kateterburen åtgärd, både i trikuspidalis- och i pulmonalisposition.

Sammanfattning

Karcinoid hjärtsjukdom är ett ovanligt men komplext tillstånd som drabbar en andel av patienterna med spridda neuroendokrina tumörer och leder till svår hjärtsvikt, ofta med sämre prognos än den rent onkologiska. Omhändertagandet av patienter med karcinoid hjärtsjukdom kräver multidisciplinär handläggning vid specialiserad enhet. Förutsatt att sjukdomen hålls under kontroll, vilket tack vare framsteg i den endokrinonkologiska behandlingen är fullt möjligt att göra under flera års tid, kan klaffkirurgi vid karcinoid hjärtsjukdom minska symtombördan och förlänga överlevnaden. Akademiska sjukhuset tilldelades uppdraget att bedriva nationell högspecialiserad vård för patientgruppen 2023. Framstegen i kateterburen teknik öppnar nya möjligheter för åtgärd även hos de patienter som annars bedöms vara för sjuka för öppen hjärtkirurgi.