Globalt är tuberkulos en av de infektionssjukdomar som orsakar mest lidande och död. WHO uppskattar att en tredjedel av jordens befolkning har latent tuberkulos [1]. I Sverige är tuberkulosincidensen låg men har de senaste åren stigit på grund av ett ökande antal fall bland utlandsfödda. År 2006 upptäcktes i Kristianstad lungtuberkulos hos en utlandsfödd kvinna som just fött barn på sjukhusets förlossningsavdelning. En omfattande utredning bland samtidigt vårdade nyfödda barn och deras mödrar samt personal på förlossningsavdelningen visade inga sekundärfall av aktiv tuberkulos, däremot några fall av latent tuberkulos. Efter detta skärptes rutinerna för tuberkuloskontroll bland gravida i upptagningsområdet. Risken att insjukna i tuberkulos är ökad post partum [2].

På senare år har IGRA-test (interferon-gamma release assay) allt mer börjat användas som komplement eller alternativ till tuberkulintest (PPD) i tuberkulosdiagnostiken. IGRA-test, som är ett blodprov, bygger på att tidigare sensibiliserade lymfocyter bildar gamma-interferon vid förnyad stimulering med antigen från tuberkulosbakterier. En fördel med IGRA-test är att de är mer specifika än PPD-test, och till skillnad från PPD-test i princip inte ger utslag på grund av tidigare BCG-vaccination eller exponering för atypiska mykobakterier. IGRA-test är relativt dyra, och därför har på en del håll föreslagits att deras användning begränsas till att konfirmera positiva PPD-reaktioner [3, 4]. Varken IGRA- eller PPD-test är tillräckligt tillförlitliga i diagnostiken av aktiv tuberkulos, utan här är misstänkta symtom, röntgenundersökning och mikrobiologiska undersökningar viktigast [5]. IGRA- och PPD-test är mer användbara i diagnostiken av latent tuberkulos.

Metod

Alla utlandsfödda gravida kvinnor i nordöstra Skåne har fyllt i en hälsodeklaration med uppgifter om bl a tuberkulosmisstänkta symtom, tidigare BCG-vaccination, ursprungsland samt tidpunkt för ankomst till Sverige och remitterats till infektionskliniken i Kristianstad för PPD-test (tuberkulin PPD RT 23 SSI, 2 TU). Ingen specifik tidpunkt för detta har föreskrivits. Sjuksköterskor med stor vana av PPD har administrerat och avläst PPD. 

Alla med PPD-reaktion ≥10 mm och alla med misstänkta symtom har utretts vidare med lungröntgen. Gravida med symtom har också genomgått läkarundersökning och vid behov mikrobiologisk provtagning. IGRA-test (QuantiFERON-TB Gold In-Tube assay, Klinisk mikrobiologi, Skånes universitetssjukhus, Malmö) har gjorts på alla med PPD-reaktion ≥10 mm. Ingen specifik tidpunkt för IGRA-test har varit föreskriven, men testet har i regel samordnats med lungröntgen och utförts relativt sent i graviditeten. 

Individer med positivt IGRA-test utan tecken till aktiv sjukdom har bedömts ha latent tuberkulos. Journaler på infektionskliniken för samtliga utlandsfödda gravida kvinnor som remitterades till kliniken för tuberkuloskontroll 2011 har granskats i syfte att utvärdera rutinerna.

Resultat

År 2011 remitterades totalt 208 utlandsfödda gravida kvinnor till infektionskliniken för tuberkulosutredning. 51 kom från länder med tuberkulosincidens ≥100/100 000 enligt WHO (högincidensländer) och 157 från länder med tuberkulosincidens <100/100 000 (icke-högincidensländer). Ursprungsländer framgår av Tabell I. 

36 av kvinnorna uppgav minst ett symtom i sin hälsodeklaration. Oftast var det dock fråga om enstaka symtom, t ex »svettningar på natten«, som i många fall sannolikt kunde skyllas på graviditeten. 82 kvinnor genomgick lungröntgen, och i sex fall fanns positiva fynd. I de flesta fallen var röntgenfynden ospecifika, i två fall förekom små förkalkningar och i inget fall förelåg misstanke om aktiv tuberkulos. I sex fall gjordes mikrobiologiska undersökningar av sputum. Inget fall av aktiv tuberkulos påträffades.

29/51 kvinnor från högincidensländer lämnade uppgift om vaccinationsstatus i hälsodeklarationen. 26 (90 procent) uppgav att de var vaccinerade mot tuberkulos. 109/157 från icke-högincidensländer lämnade uppgift om vaccinationsstatus. 92 (84 procent) uppgav att de var vaccinerade. 

196/208 gravida infann sig på infektionskliniken för PPD-test inklusive avläsning av resultatet. 79 (40 procent) hade positivt PPD-test (≥10 mm), varav 20 från högincidensländer (42 procent) och 59 från icke-högincidensländer (40 procent) (Figur 1). Fyra kvinnor med positivt PPD-test missade IGRA-testet, två missade både PPD- och IGRA-testet och en missade PPD-testet och hade ej bedömbart IGRA-test. Eftersom de inte har något resultat i IGRA-testen är de inte möjliga att utvärdera. Övriga 201 är möjliga att utvärdera, inklusive nio som missade PPD-testet men ändå genomgick IGRA-testet. 

Tabell II visar antal IGRA-testade, antal IGRA-positiva och andel med latent tuberkulos i hela gruppen samt från högincidens- och icke-högincidensländer. Två positiva och ett negativt IGRA-resultat är i ett intervall (0,20–0,99 IU/ml) nära detektionsgränsen (0,35 IU/ml), där resultaten ska bedömas med försiktighet (0,65, 0,59 respektive 0,3). Tabell III visar andel IGRA-positiva, andel från högincidensländer samt andel PPD-positiva i förhållande till tidpunkt för ankomst till Sverige. Tabell IV visar andel IGRA-positiva i förhållande till PPD-reaktionens storlek.

Mediantidpunkt för IGRA-test var graviditetsvecka 34 (variation från vecka 13 till 4 veckor post partum). Medeltidpunkt för IGRA-test var graviditetsvecka 31,5. Mediantidpunkt för PPD-test bland gravida som gjorde IGRA-test var graviditetsvecka 19 (vecka 11–37). Medeltidpunkt för PPD-test i den gruppen var graviditetsvecka 21,5. De nio gravida som hade positivt IGRA-test genomgick testet vecka 27, 32, 34, 35 (två), 36, 37 (två) och tre veckor post partum. 

Diskussion

Vi fann inga fall av aktiv tuberkulos bland 208 gravida kvinnor födda i Östeuropa och utanför Europa i nordöstra Skåne 2011. Vi fann bara 4,5 procent med positivt IGRA-test, som vi använde som kriterium för latent tuberkulos. Det är en överraskande liten andel. 

Även bland kvinnorna från högincidensländer är andelen relativt liten, 12,5 procent. Det är möjligt att våra gravida invandrarkvinnor inte är representativa för förekomsten av tuberkulos i ursprungsländerna. Vi vet inte hur gruppen selekterats. Att 40 procent hade positivt PPD-test är mera förväntat. 84–90 procent av våra kvinnor uppgav i sina hälsodeklarationer att de vaccinerats mot tuberkulos. Dessa uppgifter är sannolikt inte helt tillförlitliga. BCG-vaccination är dock utbredd i världen, och troligtvis är många kvinnor vaccinerade. En del positiva PPD-reaktioner kan bero på exponering för atypiska mykobakterier. Ändå är skillnaden mellan andelen IGRA-positiva och andelen PPD-positiva överraskande stor.

Få studier av IGRA-test bland gravida

Vi har inte funnit många studier av IGRA-test bland gravida kvinnor i litteraturen. I en studie av 333 HIV-positiva gravida kvinnor i Kenya hade 36 procent positivt resultat med T-SPOT.TB, som är ett annat IGRA-test [6]. I en studie på 132 HIV-negativa gravida i Indien var 35 procent positiva med Quantiferontest [7]. I den studien var för övrigt en mindre andel PPD-positiva, nämligen 18 procent. Båda dessa studier är gjorda i länder med hög tuberkulosincidens. 

I en studie av 220 gravida kvinnor i San Francisco hade 23 procent positiv tuberkulinreaktion, medan 14 procent hade positivt Quantiferontest. 65 procent var födda i ett land med en tuberkulosincidens >20/100 000 [8]. I en studie på 102 gravida i Kansas hade 10 procent positiv tuberkulinreaktion, medan 5 procent var positiva i Quantiferontest. 97 procent av dessa kvinnor var av europeiskt ursprung och 3 procent av afroamerikanskt [9]. 

Möjligen högre andel IGRA-positiva bland senare anlända

Åtta av våra nio IGRA-positiva kvinnor fanns bland de 127 som kommit till Sverige år 2005 eller senare. Bland de 72 som kommit hit före 2005 fanns bara en IGRA-positiv. Denna trend mot högre andel IGRA-positiva bland senare anlända är dock inte statistiskt signifikant. Kvinnor från högincidensländer som hade högre andel latent tuberkulos tycks inte vara överrepresenterade bland dem som kommit senare. 

Det är knappast sannolikt att de som anlänt senare skulle vara mera tuberkulosinfekterade än de som anlänt tidigare. Kvinnorna är sannolikt smittade i sina ursprungsländer, och det är möjligt att reaktiviteten i Quantiferontest avtar med tiden [10, 11]. Det är också möjligt att den latenta infektionen med tiden läker ut [10, 12]. Andelen PPD-positiva tycks inte uppenbart olika i grupperna med olika ankomstår. Kanske PPD-reaktiviteten inte avtar med tiden i samma grad som reaktiviteten i Quantiferontest [10, 13]. Kanske stimuleras PPD-reaktiviteten ospecifikt mer kontinuerligt under livet.

Möjliga felkällor i vårt material

Enligt våra rutiner görs IGRA-test bara på kvinnor med positivt PPD-test. Det är möjligt att man därigenom missar några som skulle ha haft positivt IGRA-test om detta test hade utförts bland de PPD-negativa. Detta antal torde dock vara litet [13]. Positiva resultat med IGRA-test förekom i vårt fall främst bland kvinnor med stora PPD-reaktioner. Det talar också för att vi inte missat många IGRA-positiva bland de icke-testade PPD-negativa. Det är också möjligt att det bland PPD-positiva med negativt IGRA-test kan finnas tuberkulosinfekterade eftersom IGRA-testet inte är 100 procent sensitivt. Anmärkningsvärt är kanske att bara 5 av 15 kvinnor med PPD-reaktion ≥20 mm hade positivt IGRA-test.

Möjliga förklaringar till diskrepansen

En möjlig förklaring till negativa resultat med IGRA-test skulle kunna vara att graviditet medför ett nedsatt cellmedierat immunsvar [14]. PPD- och IGRA-test bygger på det cellmedierade immunsvaret mot tuberkulos. Den tidigare hypotesen att graviditet innebär ett tillstånd av immunsuppression och ökad infektionskänslighet har dock ifrågasatts [15]. Anpassningen av immunsystemet under graviditeten är komplex [16]. Emellertid har det visats att gravida är mer känsliga för vissa infektioner som är beroende av det cellmedierade immunsvaret, däribland influensa och malaria. Det finns även data som talar för att immunsvaret är mer nedsatt sent i graviditeten [17]. Våra IGRA-test gjordes i de flesta fall sent i graviditeten (median vecka 34), medan PPD gjordes tidigare (median vecka 19). Detta skulle – om antagandet att graviditet medför ett nedsatt cellulärt immunsvar sent i graviditeten är riktigt – kunna tänkas bidra till den stora diskrepansen mellan utfallen i PPD- och IGRA-test. Det var dock bara ett IGRA-test som inte var bedömbart, vilket kan ses vid nedsatt immunsvar. I de ovan refererade studierna gjordes IGRA-testen i graviditetsvecka 32 i den kenyanska studien [6] och i vecka 23–30 i den indiska [7]. I studien från San Fransisco gjordes över 70 procent av IGRA-testen i första trimestern [8], medan tidpunkten inte är angiven i studien från Kansas [9]. I den kenyanska studien tycks de gravidas förmåga att reagera med positivt IGRA-test i graviditetsvecka 32 ha varit god. De nio bland våra gravida som hade positivt IGRA-test blev testade relativt sent i graviditeten (graviditetsvecka 27 till 3 veckor post partum). Deras antal är litet, men förhållandet talar åtminstone inte emot att reaktiviteten i IGRA-testen är god även sent i graviditeten. 

Konklusion

Sammanfattningsvis fann vi oväntat få tuberkulosinfekterade utlandsfödda kvinnor. Olika möjliga orsaker till utfallet diskuteras. Vi efterlyser flera studier av IGRA-testning av gravida för att bättre kunna bedöma metodens användbarhet i denna typ av population. Socialstyrelsen rekommenderar från år 2012 kontroll av tuberkulos för gravida från områden med tuberkulosincidens ≥100/100 000 eller om det finns misstanke om tidigare exponering för tuberkulos. Vårt resultat motsäger inte det rimliga i att begränsa kontrollen till individer med högre risk. Vi har nu ändrat våra rutiner och följer Socialstyrelsens rekommendationer. 

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.