Inom den palliativa vården syftar all behandling till att lindra symtom och inte till att bota. Den palliativa medicinen utmärks också av en helhetssyn, där individens psykiska, sociala och existentiella behov finns med utöver de medicinska behoven. Detta ger delvis andra förutsättningar när det gäller läkemedelsbehandling, eftersom denna ges enbart för att höja livskvaliteten och upprätthålla vitala funktioner; »att få leva tills man dör« med bästa möjliga livskvalitet. 

Därför är balansgången mellan nyttan av behandlingen och risken för biverkningar viktig. 

Få större kliniska studier har genomförts på patienter i palliativ vård, och i många fall används preparat utanför godkänd indikation (s k off-label-förskrivning) då man empiriskt vet att en behandling lindrar. Exempel på detta är användning av metylfenidat mot opioidinducerad eller cancerrelaterad trötthet och kannabinoider mot smärta och illamående. Ett annat exempel är oktreotid (tillväxthormonhämmare), som kan ges för att minska sekretionen av peptider,  serotonin och vätska i tarmarna vid bukkarcinos/malign ileus och därmed undvika illamående och kräkning. 

I den här artikeln har vi valt att fokusera på vad det finns för evidens för användning av kannabinoider vid cancerrelaterad smärta och för metylfenidat vid cancerrelaterad trötthet. Vi har genomfört en litteratursökning på PubMed utan restriktioner i språk med söktermer både som fri text och som MeSH-termer: »cannabinoids«  och »neoplasm«, »cannabinoids« och »pain«, samt »metylphenidate« och »neoplasm«. Vi har gått igenom samtliga träffar och tagit ut de studier som varit relevanta, vilka redovisas nedan.

Kannabinoider kan minska smärta och lindra ångest

Den analgetiska effekten av kannabinoider förmedlas via kannabinoid 1-receptorer (CB1) i centrala och perifera nervsystemet. Dessa receptorer kan modifiera neurotransmissionen av serotonin, dopamin och glutamat [1]. Kannabinoider anses också kunna påverka det endogena opioidsystemet, och i djurstudier har kannabinoider kunnat minska opioidtolerans [2]. 

I Sverige finns endast ett kannabinoidpreparat godkänt för medicinsk användning, Cannabis sativa, med indikationen att lindra symtom hos patienter med måttlig till allvarlig spasticitet orsakad av multipel skleros. Cannabis sativa är extrakt från cannabisväxtens blad och blommor och innehåller delta-9-tetrahydrocannabinol (delta-9-THC) och cannabidiol (CBD). 

Kannabinoidpreparat med indikationen cancersmärta finns inte i Sverige. Cannabis sativa kan dock förskrivas utanför godkänd indikation i enlighet med den fria förskrivningsrätten. I enstaka fall där särskilda omständigheter föreligger kan Läkemedelsverket även godkänna licensförskrivning av kannabinoiden dronabinol. Dronabinol är 100-procentig delta-9-THC, den mest psykoaktiva substansen i cannabis [3]. 

För övrigt är innehav av kannabinoider olagligt i Sverige. I andra länder är dock indikationerna cancerrelaterad smärta och illamående godkända för förskrivning av kannabinoider, och det finns ett fåtal randomiserade, placebokontrollerade studier [4-6]. 

Kannabinoider har liksom opioider använts sedan tusentals år för behandling av smärta [3]. De har inte alls samma smärtstillande potential som opioider men anses på grund av sina farmakodynamiska egenskaper fungera som komplement till opioider eller vid opioidresistens [1]. Kannabinoider har dock andra negativa effekter, eftersom de kan ge hallucinationer, paranoia, dysfori och desorientering. De är också beroendeframkallande [3], vilket dock har mindre betydelse hos terminalt cancersjuka patienter. 

Ytterligare en negativ egenskap är att tiden till effekt kan variera. Detta i kombination med variation av effekt från gång till gång hos en och samma patient kan utgöra ett problem vid titrering av adekvat dos [1]. Kannabinoider är mycket lipofila och lagras i fettvävnaden. De utsöndras därifrån och kan detekteras under flera veckors tid efter intaget. Variationen i farmakokinetik varierar också stort mellan olika individer [7]. 

Eliminationen av orala kannabinoider sker i två faser. Den initiala halveringstiden är ungefär fyra timmar, och den terminala halveringstiden varierar mellan 24 och 36 timmar eller mer [7].

Kannabinoider har dock flera effekter som kan vara gynnsamma vid palliativ behandling av terminalt cancersjuka patienter. Utöver den smärtlindrande effekten kan kannabinoider stimulera aptiten, minska illamående, ge eufori och fungera ångestlindrande [3]. Intressant är också att kannabinoider på sätt och vis kan anses mindre toxiska än opioider, eftersom inga letala förgiftningar finns beskrivna och någon letal dos inte har kunnat definieras [3]. Letal utgång på grund av opioidöverdosering är dock frekvent förekommande [3].

Studier och klinisk erfarenhet av kannabinoider

Det finns endast en randomiserad, dubbelblindad placebokontrollerad studie där effekten av kannabinoider på smärta hos patienter med avancerad cancer undersökts (n = 177) [5]. I denna studie av Johnson et al hade patienterna en otillräcklig smärtlindring med opioider, varvid cannabis eller placebo lades till behandlingen under en 2-veckorsperiod. Hos dem som fått tetrahydrocannabinol:cannabidiol (THC:CBD)-extrakt noterades en uttalad smärtlindrande effekt (definierad som 30 procents reduktion på VAS-skalan jämfört med utgångsvärdet) hos dubbelt så många patienter som hos dem som fått placebo. I absoluta tal fick 23 av 60 THC:CBD-behandlade patienter en uttalad smärtlindrande effekt jämfört med 12 av 58 patienter i placebogruppen. 

Samtidigt hade dock THC:CBD-patienterna en viss försämring avseende illamående/kräkningar utvärderad med ett standardiserat frågeformulär  (European Organisation for Research and Treament of Cancer quality of life questionnaire, EORTC QLQ-C30). Generellt var dock biverkningarna lindriga till måttliga, och behandlingen tolererades väl. Resultaten stödjer alltså tidigare uppgifter i litteraturen om att kannabinoider kan vara effektiva vid opioidtolerans/opioidresistent smärta [2].

Som kontrast till fynden i ovan beskrivna studie vad gäller illamående bör dock noteras att kannabinoider generellt anses motverka just illamående. I en metaanalys av 30 studier (n = 569) avseende behandling med Cannabis sativa mot cytostatikainducerat illamående hos cancerpatienter visas på en uttalad positiv effekt av kannabinoider jämfört med placebo alternativt neuroleptika (riskkvot 0,33; 95 procents konfidensintervall [KI] 0,24–0,44) [6].

Utöver studien av Johnson et al [5] finns ett fåtal studier där effekten av kannabinoider vid kroniska smärttillstånd undersökts, dvs inte specifikt på cancerpatienter. I en metaanalys inkluderande 18 små randomiserade, placebokontrollerade studier (N = 288) avseende cannabis vid behandling av kronisk smärta visas en mycket liten effekt av cannabis jämfört med placebo [4]. Det samlade effektmåttet beskrivet som förändring på VAS-skalan (10-gradig skala) under behandling jämfört med placebo var –0,61 (95 procents KI från –0,84 till –0,37). Kannabinoider förefaller således inte ha någon större effekt hos »vanliga« smärtpatienter. I detta sammanhang bör man dock även notera att VAS-skalan generellt anses bra vid värdering av akut smärta men att den har liten relevans vid kronisk smärta.

I Sverige finns än så länge mycket begränsad erfarenhet av användning av kannabinoider. I enstaka fall har terminalt sjuka patienter själva intagit kannabinoidinnehållande olja i droppform utanför läkarens förskrivning. I de få fall vi känner till har det haft mycket god effekt främst på anorexi men även på smärta, och patienterna har behövt mindre mängder opioider än förväntat.

Metylfenidat kan minska trötthet hos cancerpatienter

Metylfenidat är ett centralstimulerande läkemedel nära besläktat med amfetamin. Verkningsmekanismen innefattar troligen ökad frisättning av noradrenalin och dopamin. Metylfenidat är godkänt för behandling av ADHD. Metylfenidat absorberas snabbt vid peroralt intag och når en initial maximal koncentration efter ca 1 till 2 timmar. En andra topp i plasmakoncentrationen sker vid 5 till 7 timmar efter intag [8]. Halveringstiden uppges till ca 3 timmar [8]. Metylfenidat är vattenlösligt, och ingen ackumulation sker vid upprepad dosering. 

I Björkhem-Bergmans och Böttigers litteraturgenomgång av användning av metylfenidat vid behandling av cancerrelaterad trötthet [9] återfanns fyra dubbelblindade placebokontrollerade, randomiserade studier, som undersökte effekten av metylfenidat hos cancerpatienter (N = 391) [10-13]. Slutsatsen var att det fanns en del evidens för en positiv effekt av metylfenidatbehandling på trötthetssymtom hos cancerpatienter. Studierna var dock små, och det är ofta svårt att uppskatta den kliniska relevansen av förändringar på självskattningsskalor. Det bör betonas att i en studie, den största av de fyra (n = 154), gav metylfenidat en uttalad förbättring av symtomen jämfört med placebo [13]. Metylfenidat föreföll också relativt väl tolererat i samtliga studier. 

I en Cochrane-analys från 2010 om läkemedelsbehandling mot cancerrelaterad trötthet finns en metaanalys av fem studier avseende effekten av metylfenidat och dexamfetamin, (fyra studier om metylfenidat och en om dexamfetamin) [14]. I samtliga studier hade man använt sig av frågeformuläret FACT-F (Functional assessment of cancer therapy: Fatigue) för att utvärdera trötthetssymtom. Metaanalysen visar på en statistiskt och även kliniskt signifikant förbättring av trötthetssymtomen med metylfenidat/dexamfetamin jämfört med placebo. Förändringen i självskattningspoäng var oddskvot –0,28 (95 procents KI från –0,48 till –0,09). Den genomsnittliga förändringen i studierna var 2,21 poäng på FACT-F-skalan, och enligt en tidigare utvärdering av denna skala anses 2 poäng innebära en kliniskt signifikant förbättring [14]. 

Nya studier av metylfenidat stöder tidigare fynd

Sedan Björkhem-Bergmans och Böttigers litteraturgenomgång från 2010 har ytterligare två dubbelblindade, placebokontrollerade, randomiserade studier tillkommit [15, 16]. 

Den första är en relativt stor studie (n = 148), där patienter med olika typer av cancer inkluderats [15]. Patienterna randomiserades till 4 veckors behandling med placebo eller metylfenidat (måldos 54 mg/dygn). Trötthetssymtomen utvärderades med frågeformuläret Brief fatigue inventory (BFI); som komplement användes Symptom experience diary (SED), Short form-36 (SF-36) vitality subscale,  Pittsburgh sleep quality index och Subject global impression of change. I denna studie sågs ingen signifikant förbättring avseende trötthetssymtomen. Intressant är dock att en subgruppsanalys av de svårast sjuka patienterna (cancer i stadium III–IV) visade signifikant förbättring av symtomen i metylfenidatgruppen (19,7 poängs förbättring jämfört med 2,1 i placebogruppen; P = 0,02). Rapportering av biverkningar i form av »nervösa besvär« (inte definierat ytterligare i studien) och aptitlöshet var signifikant högre bland de metylfenidatbehandlade [15]. 

I den andra, betydligt mindre studien (n = 32) randomiserades män med avancerad prostatacancer till 6 veckors behandling med metylfenidat (måldos 30 mg/dygn) eller placebo [16]. I bägge grupperna noterades en signifikant förbättring av trötthetssymtomen utvärderade med Brief fatigue inventory  jämfört med värdena vid studiestart. De metylfenidat-behandlade patienterna hade dock en signifikant förbättring av symtomens allvarlighetsgrad enligt BFI jämfört med dem som fått placebo, och en trend mot förbättring av totalpoängen enligt BFI [16].

Dessa nya studier stöder fynden i de tidigare studierna att metylfenidat kan ha en viss effekt på trötthetssymtom hos svårt sjuka cancerpatienter i terminalt skede. Intressant är dock att studierna också indikerar en hel del placeboeffekter, eftersom även de patienter som fått placebo förbättrades. I den kliniska situationen får dock självklart denna placeboeffekt, som inte ska underskattas, läggas till den faktiska effekten av läkemedlet. Vid utvärdering av läkemedlets faktiska effekter är det dock helt nödvändigt med placebokontrollerade studier, varför andra publicerade studier med öppen design inte kan ge svar på frågan om metylfenidats kliniska effekt.

Klinisk erfarenhet av metylfenidat – höjer livskvaliteten

På ASIH Långbro Park i Stockholm har vi mångårig erfarenhet av användning av metylfenidat vid cancerrelaterad trötthet. Behandlingen sätts in trappvis med 10 mg första dagen på morgonen och tillägg av ytterligare 10 mg vid lunch dag två. Dosen kan trappas upp till ca 30–40 mg/dag fördelat på två doseringstillfällen, dos två senast kl 14. I regel känner patienterna av effekten redan efter första dosen, och behandlingen följs genom daglig s k ESAS-skattning (Edmonton symptom assessment system). 

Vår erfarenhet är att behandlingen i många fall höjer livskvaliteten för patienterna och ger dem mer ork och energi. Effekten avtar dock i regel efter några veckor. Behandlingen tolereras vanligtvis förvånansvärt bra, och biverkningar är sällan förekommande. Det är viktigt att behandlingen utvärderas kontinuerligt och avslutas när patienterna inte längre har någon nytta av den. 

Mer forskning behövs

Sammanfattningsvis finns en hel del evidens i litteraturen för god effekt av metylfenidat vid cancerrelaterad trötthet. Vad gäller kannabinoider finns än så länge endast en välgjord klinisk studie, som visar på måttlig effekt vid cancerrelaterad smärta. Både metylfenidat och kannabinoider förefaller tolereras väl av patienterna, och vi tror att dessa preparat kan ha en plats inom den palliativa medicinen till utvalda patienter. 

Fler kliniska studier efterfrågas dock, speciellt avseende kannabinoiders effekter hos cancerpatienter i palliativ vård.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.