HbA1c blir kompletterande metod för diagnostik av diabetes

Redan 1985 diskuterade WHO möjligheten att använda HbA_1c för att diagnostisera diabetes [1]. En internationell standardisering av HbA_1c-analyserna genom International Federation of Clinical Chemists (IFCC), där HbA_1c-nivån anges i absoluta tal med enheten mmol/mol [2], har underlättat en sådan användning av HbA_1c. Att HbA_1c dessutom väl predicerar allvarliga hjärt–kärlhändelser och död [3] har ökat argumenten för tillämpning av metoden för diagnostik. En kommitté med experter representerande de europeiska (EASD), amerikanska (ADA) och internationella (IDF) diabetesorganisationerna rekommenderade 2009 användning av HbA_1c som alternativ diagnostisk metod [4], och 2011 gav WHO samma rekommendation [1]. Ett stort antal länder, t ex samtliga nordiska grannländer, använder sig i dag av de nya WHO-rekommendationerna [5]. 

De svenska kvalitetskraven på HbA_1c-analyser är höga: noggrannheten ska vara bättre än ±3,5 mmol/mol på nivån 48 mmol/mol. Efter omläggningen till IFCC-standard år 2010 har vissa sjukhusmetoder haft ett systematiskt fel som inneburit att noggrannhetskravet inte uppfyllts. Felet är nu åtgärdat. Svensk förening för diabetologi (SFD) har därför beslutat, med stöd av Svensk förening för sjuksköterskor i diabetesvård (SFSD), Equalis expertgrupp för proteinanalyser och Svensk förening för klinisk kemi (SFKK), att även Sverige med start första januari 2014 inför HbA_1c som en möjlig metod för att diagnostisera diabetes hos vuxna (≥20 år). Socialstyrelsen har informerats om beslutet. 

HbA1c-gränser 

Gränsen för diabetesdiagnos anges av WHO och är bestämd till HbA_1c ≥48 mmol/mol, men det poängteras att ett lägre värde på inget sätt utesluter diabetes. Gränsen på 48 mmol/mol är, liksom tidigare diagnosgränser för faste-P-glukos och tvåtimmars-P-glukos, vald utifrån den nivå där förekomsten av diabetesretinopati märkbart ökar [1]. Om uppenbara symtom saknas ska provet upprepas innan diagnosen fastställs [4, 6]. Enligt aktuella amerikanska riktlinjer kan diabetes fastställas om diabeteskriterierna för HbA_1c och faste-P-glukos eller tvåtimmars-P-glukos är uppfyllda vid samma tillfälle [7]. 

I riktlinjerna från WHO anges inget HbA_1c-område för störd glukosmetabolism i nivån under diabetesgränsen. Däremot angav expertkommittén från EASD, ADA och IDF att HbA_1c-området 42–47 mmol/mol indikerar hög risk för utveckling av diabetes och att diabetespreventiva åtgärder är indicerade [4]. Under 2011 beslöt ADA att i USA använda HbA_1c-gränsen 48 mmol/mol för diagnosen diabetes, men man utvidgade intervallet för att identifiera patienter med ökad diabetesrisk till 39–47 mmol/mol [6]. Brittiska riktlinjer förordar intervallet 42–47 mmol/mol för särskilda åtgärder i avvaktan på utvärdering av National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [8]. 

Skäl för att använda HbA1c

Vid typ 2-diabetes kommer vanligen symtomgivande hyperglykemi sent i förloppet, och diagnosen ställs ofta först i samband med att en diabeteskomplikation inträffat. Vården har en viktig uppgift att med olika metoder tidigt identifiera symtomfria patienter med störd glukosmetabolism för att genom livsstilsintervention och eventuell läkemedelsbehandling minska risken för allvarliga hjärt–kärlkomplikationer. 

Ingen av de tre diagnostiska metoder vi nu använder – två prov med förhöjt faste-P-glukos, två med förhöjt tvåtimmars-P-glukos eller ett med förhöjt P-glukos (slumpvärde) och hyperglykemisymtom – identifierar samtliga personer med ökad hjärt–kärlrisk på grund av störd glukosmetabolism, och detsamma gäller för HbA_1c. De diagnostiska metoderna överlappar inte varandra utan identifierar olika grupper, dessutom med något olika kardiovaskulär risk [4, 9-11]. Som exempel uppfyllde enbart 28 procent av nydiagnostiserade patienter med typ 2-diabetes diagnoskriterierna för både faste-P-glukos och tvåtimmars-P-glukos [4]; samstämmigheten i diagnostiken mellan HbA_1c och faste-P-glukos var 47 procent i en annan studie [10]. 

Enkelheten vid provtagning av HbA_1c har uppenbara fördelar då provet inte fordrar fasta och inte påverkas av fysisk aktivitet eller stress. Precisionen i bestämningen är hög [4]. Enkelheten kommer sannolikt att leda till att fler patienter undersöks. En nackdel är att HbA_1c med gränsen 48 mmol/mol identifierar betydligt färre diabetespatienter, bara två tredjedelar av dem som identifieras med faste-P-glukos ≥7,0 mmol/l [7]. Därför är HbA_1c ett komplement i diagnostiken, inte en ersättning av glukosbaserad diagnostik. För att inte förlora viktig information om förhöjt blodsocker rekommenderar vi att ett P-glukos (slumpvärde) alltid tas samtidigt som HbA_1c.

Överväganden när HbA1c används

Det finns tillfällen då HbA_1c inte ska användas för diagnostik av diabetes då resultatet kan vara missvisande och potentiellt farligt för patienten (Fakta 1). Hos unga (<20 år), vid graviditet, vid kort sjukdomsduration och vid misstanke om hyperglykemisymtom ska alltid glukosbaserad diagnostik användas. Utöver dessa finns ytterligare tillfällen då klinikern behöver överväga om HbA_1c kan användas för diagnostik (Fakta 2). Den genomsnittliga glukosnivån speglas av HbA_1c, men HbA_1c-nivån är beroende av erytrocytens överlevnad, som beräknats till 117 dagar hos män och 106 dagar hos kvinnor. Merparten, 50 procent, av HbA_1c bestäms av glukosnivån den senaste månaden, medan tiden mer än 90 dagar före provtagningen bidrar med 10 procent. Förlängd eller förkortad erytrocytöverlevnad, liksom en stor andel nybildade erytrocyter, kan påverka HbA_1c-nivån påtagligt. Dessutom kan graden av glykosylering av hemoglobin påverkas vid alkoholism och njursvikt [12], vilket kan omöjliggöra användning för diagnostik. Korrekta resultat förutsätter även att huvuddelen av hemoglobinet är HbA. Förekomst av hemoglobinopatier kan påverka resultatet direkt och även indirekt genom ändrad erytrocytöverlevnad [8, 12]. 

Det finns även rapporterat att stort intag av salicylika och C- eller E-vitamin skulle kunna påverka HbA_1c, men det fåtal studier som finns har visat varierande resultat, och eventuella HbA_1c-förändringar har varit små. En mindre, knappast kliniskt relevant, interferens med HbA_1c-analyser av hyperbilirubinemi finns även beskriven [12, 13]. Hög ålder och etnicitet har också beskrivits ha en mindre påverkan på HbA_1c [8], men detta har inte påverkat rekommendationerna från vare sig WHO eller andra [1, 4, 8]. 

Diagnoskriterier för diabetes

Vi föreslår att WHO-rekommendationerna om att använda HbA_1c för diagnostik införs samordnat i landet från 1 januari 2014. Diagnoskriterierna för diabetes blir därefter i enlighet med Fakta 3. De glukosbaserade kriterierna är oförändrade förutom att ett enda förhöjt faste-P-glukos- eller tvåtimmars-P-glukosvärde räcker om ett samtidigt HbA_1c-prov bekräftar diagnosen. I WHO-dokumentet finns inget skrivet om tiden till ett eventuellt andra konfirmerande HbA_1c-prov. Vi rekommenderar att det sker en annan dag, inom två veckor från det första provet. 

Såväl patientnära analys av HbA_1c som analys på centralt laboratorium kan användas för diagnostik, förutsatt att använd metod och använt analysinstrument håller tillfredsställande kvalitet. Att analysresultaten överensstämmer med de internationella referensmetoderna är ett WHO-krav för diagnostik [1]. Det noggrannhetskrav som SFK och Equalis enats om innebär en högsta tillåten avvikelse från referensmetodvärdet i nivån 48 mmol/mmol med 3,5 mmol/mol, eller ca 7 procent, vilket vi anser är ett rimligt krav för att använda HbA_1c för diagnostik. Noggrannheten i bestämningarna ska följas upp kontinuerligt med extern kvalitetssäkring för varje mätinstrument som används.

HbA1c under gränsen för diabetes

I inget fall utesluter ett HbA_1c <48 mmol/mol förekomst av diabetes [1]. Oral glukosbelastning bör alltid övervägas om misstanken om diabetes kvarstår. Risken att utveckla diabetes stiger ju högre HbA_1c-nivån är. I avvaktan på ytterligare studier rekommenderar vi, i enlighet med det internationella konsensusuttalandet från 2009 [4] och brittiska rekommendationer från 2012 [8], att särskild observans och åtgärder vidtas vid HbA_1c-nivån 42–47 mmol/mol. Även vid HbA_1c-nivån <42 mmol/mol kan stor risk finnas för att utveckla diabetes. Tidigare graviditetsdiabetes, uttalad diabeteshereditet eller övergående hyperglykemi i samband med akut sjukdom är exempel där stor risk för diabetes finns trots ett HbA_1c <42 mmol/mol [8] (Fakta 4).

Referensintervall för HbA1c

Laboratoriernas praxis är att ange ett referensintervall för sina analysresultat, dvs ett gränsvärde för ett intervall som uppmätts hos en population friska kontrollpersoner. Resultat utanför referensintervallet blir märkta med asterisk. För HbA_1c anger de flesta laboratorier referensintervallet 27–42 mmol/mol för personer under 50 år och 31–46 mmol/mol för personer 50 år och äldre. Det är viktigt att dessa värden inte förväxlas med den diagnostiska gränsen 48 mmol/mol för diabetes.

Konklusion

Med start första januari 2014 har styrelsen för SFD med stöd av SFSD, SFKK och Equalis beslutat att Sverige inför tilläggsriktlinjerna från WHO och accepterar användning av HbA_1c för diagnostik av diabetes mellitus typ 2 med gränsen ≥48 mmol/mol [1]. I WHO-dokumentet redogörs för vad en internationell expertgrupp föreslår i de fall HbA_1c är under den diagnostiska gränsen för diabetes [4], men inget tydligt uttalande om vad vården bör göra i dessa fall lämnas. Då patienter med HbA_1c 42–47 mmol/mol har klart förhöjd risk att utveckla diabetes är en fungerande övervakning av dessa individer nödvändig, och vi föreslår en uppföljningsmodell baserad på internationella och brittiska rekommendationer [4, 8]. 

Användning av HbA_1c för diagnostik erbjuder förenklad provtagning, vilket kan möjliggöra att fler patienter med typ 2-diabetes kan identifieras i tidigare stadium av sjukdomen. Det är viktigt att beakta HbA_1c-provets begränsningar och att vården fortsätter att vid kvarstående misstanke om diabetes eller störd glukosmetabolism utreda vidare med faste-P-glukos och/eller glukosbelastning. Vi rekommenderar att vårdens huvudmän uppdaterar lokala vårdprogram och informerar om de fördelar och potentiella risker som användning av HbA_1c för diabetesdiagnostik erbjuder.