Ny förenklad motgiftsbehandling vid förgiftning med paracetamol

Paracetamol är ett analgetikum och febernedsättande medel som, korrekt använt, har en lindrig biverkningsprofil. Detta har bidragit till att bruket av paracetamol är utbrett. Samtidigt är överdos av paracetamol en av de vanligaste orsakerna till sjukhusvård efter förgiftning i Sverige. Under 2018 kontaktades Giftinformationscentralen av sjukvården i drygt 1 500 enskilda fall. Det totala antalet sjukhusvårdade fall efter överdos av paracetamol bedöms dock vara ännu högre då man i sjukvården ofta handlägger dessa förgiftningar utan kontakt med Giftinformationscentralen. Vid sjukhusvård på grund av överdosering av paracetamol är det ofta aktuellt med antidotbehandling med N-acetylcystein (NAC), och om denna insätts i tid (inom 8–10 timmar efter överdosen) är skyddseffekten mycket god.

Överdoser av paracetamol kan framkalla allvarliga och ibland livshotande symtom, framför allt på grund av dess levertoxicitet. Innan antidotbehandling fanns tillgänglig var dödligheten i paracetamolförgiftning hög [1], och i Europa och Nordamerika är paracetamolöverdos fortfarande den vanligaste orsaken till akut leversvikt [2]. Paracetamol metaboliseras huvudsakligen i levern. I terapeutiska doser sker detta främst via konjugering med glukuronsyra och sulfat, medan en mindre andel (10–15 procent) oxideras via cytokrom P450 till den mycket reaktiva metaboliten N-acetylbensokinonimin (NAPQI). Vid terapeutiska paracetamoldoser neutraliseras de små mängderna bildat NAPQI snabbt av den intracellulära antioxidanten glutation och elimineras renalt. Vid överdos mättas övriga metabola vägar och en större andel paracetamol kommer att bilda NAPQI. Då uttöms glutationdepåerna i levern och fritt NAPQI ger upphov till leverskada. Antidoten N-acetylcystein är en prekursor till glutation, vars tillförsel återställer glutationdepåerna och möjliggör fortlöpande neutralisering och eliminering av NAPQI vid paracetamolöverdoser. 

Traditionell regim för N-acetylcystein

Den traditionella intravenösa N-acetylcysteinbehandlingen vid överdosering av paracetamol utvecklades och infördes på 1970-talet efter att man nått insikt om förgiftningens toxiska mekanismer [3]. N-acetylcystein tillförs, enligt denna ursprungliga regim, via tre separata intravenösa infusioner (Figur 1). En mycket stor andel av den totala dosen (hälften) ges under de första 15 minuterna av den nära nog dygnslånga behandlingen. Med detta förfarande strävar man efter att efterlikna kinetiken hos paracetamol vid måttlig överdos, som kännetecknas av en snabb absorptionsfas med en tidig toppkoncentration som sedan sjunker undan under något dygn efter överdosen. Förfarandet baseras på ett teoretiskt resonemang och utprövades initialt på ett mycket litet antal patienter [4]. Behandlingen har dock visat sig skydda mycket effektivt mot uppkomsten av leverskada. Genom åren har det dock blivit tydligt att tredosregimen som den utformats är behäftad med viktiga praktiska och medicinska problem:

Komplicerad och tidskrävande administrering. Förfarandet med tre separata infusioner innebär att tre olika läkemedelsspädningar behöver beräknas och beredas baserat på patientens vikt. Varje delmoment medför risk för feldosering och feladministrering. I värsta fall kan sådana misstag leda till svåra komplikationer och till och med dödsfall [5, 6].

Biverkningar kopplade till bolusdosen. Mer eller mindre allvarliga biverkningar orsakade av icke-IgE-medierad histaminfrisättning är vanliga vid N-acetylcysteinbehandling. Symtomen kan utgöras av flush (hudrodnad), klåda och urtikaria samt i undantagsfall angioödem, bronkospasm och cirkulatorisk chock. I olika publicerade studier ses denna typ av biverkningar i 10–15 procent av fallen [7-9]. Reaktionen är associerad med infusionshastigheten av N-acetylcystein och ses därför vanligen i anslutning till den höga bolusdosen (150 mg/kg) som ges i inledningen av antidotbehandlingen. Uppkomst av biverkningar leder regelmässigt till uppehåll i tillförseln av N-acetylcystein, vilket kan medföra otillräcklig antidotbehandling. Förutom de ovan beskrivna biverkningarna förekommer även gastrointestinala symtom som illamående och kräkningar. Även dessa är vanligast under den inledande bolusdosen. 

Ny regim för N-acetylcystein

Eftersom bolusdosen både komplicerar administreringsrutinerna och ger upphov till de flesta biverkningarna har det länge varit önskvärt att kunna reducera dostakten och ge avsedd mängd N-acetylcystein under ett längre tidsintervall. Studier som stödjer att detta kan göras utan förlust av behandlingseffekt har på senare tid kommit från flera håll [7-10]. Vid jämförelser gällande biverkningsfrekvensen mellan traditionell regim med tre doser och modeller där den initiala dosen tillförs långsammare har man kunnat visa att histaminutlösta reaktioner minskar från 15 procent till ca 4 procent. Den enklaste modifieringen av behandlingen, som redan införts i exempelvis Danmark, Australien och delar av USA [8, 9, 11], innebär att de traditionella steg 1 (150 mg/kg kroppsvikt) och steg 2 (50 mg/kg kroppsvikt) slås samman så att dosen 200 mg/kg ges som en enda infusion under loppet av fyra timmar, varefter steg 3 (100 mg/kg kroppsvikt) ges på samma sätt som tidigare under 16 timmar (Figur 1). Den totala dosen av N-acetylcystein (300 mg/kg) som tillförs patienten under hela behandlingsperioden behålls således oförändrad. Man har inte rapporterat någon ökad förekomst av leverskador vid dessa nya rutiner (det bör dock beaktas att studierna inte varit primärt designade för att utvärdera skillnader i leverpåverkan). Denna nya regim bedöms nu vara tillräckligt väldokumenterad för att införas även i Sverige och detta förenklade doseringsschema bör följas i alla normalfall.

Erfarenheter från massiva överdoser av paracetamol (> 30 g) och från överdoser med beredningar med långsam frisättning har dock visat att den traditionella regimen för N-acetylcystein vid sådana fall kan behöva modifieras för att förhindra uppkomst av leverskada, något som gäller även för den nya regimen [12, 13]. I dessa specialfall krävs upprepad provtagning för analys av S-paracetamol och leverstatus för optimal styrning av behandlingen. Såväl dos som duration av den sista infusionen kan behöva ökas, och vi rekommenderar därför att Giftinformationscentralen alltid kontaktas för samråd i dessa fall. 

Sammanfattning

Då den traditionella regimen för N-acetylcystein vid överdosering av paracetamol har visats medföra uppenbara nackdelar och det nu finns ett väldokumenterat behandlingsalternativ avser Giftinformationscentralen att ändra sina rekommendationer för behandling vid paracetamolöverdosering enligt ovan (Figur 1). Rekommendationsändringen kommer att gälla samtliga ålderskategorier. Rutinförändringar kan i värsta fall skapa förvirring och framkalla nya felkällor, men den föreslagna förenklingen innebär en modifiering av den ursprungliga regimen snarare än ett helt nytt förfarande, vilket bör underlätta övergången. Det minskade antalet läkemedelsberedningar och infusionsändringar och den minskade biverkningsrisken med det nya behandlingsprotokollet gör att vi bedömer att ändringen är välmotiverad. Giftinformationscentralen kommer från den 1 november 2019 att införa den nya behandlingsrekommendationen såväl i vår telefonjour som i de behandlingsdokument som finns tillgängliga över internet (www.giftinfo.se).