Användning av läkemedel utanför godkänd indikation (off label) är vanlig och ofta nödvändig i behandlingen av enskilda patienter. Samtidigt innebär en mer systematisk användning utanför godkänd indikation en problematisk balansgång mellan att värna om systemet för godkännande av läkemedel och nödvändigheten att värna om den fria förskrivningsrätten.

Läkemedelsverket har på uppdrag av regeringen utrett möjligheterna att genomföra nytta–riskbedömningar för vissa läkemedel som ordineras utanför godkänd indikation [1]. I en pilotstudie har Läkemedelsverket bedömt användningen av rituximab vid aktiv MS.

Vad krävs för godkännande för en ny indikation?

Läkemedelslagstiftningen är en skyddsmekanism som ska ge patienterna tillgång till ändamålsenliga läkemedel av god farmaceutisk kvalitet där förväntade nyttoeffekter överväger möjliga risker [2, 3]. Patienten ska få tillgång till läkemedelsbehandling som bygger på så bra vetenskapligt underlag som möjligt [4].

Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har tagit fram riktlinjer för läkemedelsutveckling som behandlar kraven på evidens [5]. De ger vägledning om vilken typ och omfattning av vetenskapliga data som krävs för ett godkännande och indikerar hur stor eller liten osäkerhet som är acceptabel inom ett specifikt sjukdomsområde eller för en särskild patientgrupp.

En ny indikation kan godkännas endast efter att företaget som ansvarar för produkten ansökt om det. Godkännandet innebär att företaget får marknadsföra läkemedlet för den specifika indikationen. Läkemedelsverket utövar sedan tillsyn över produktion, marknadsföring, distribution och säkerhetsuppföljning av läkemedlet.

Den fria förskrivningsrätten – ordination »off label«

Via den fria förskrivningsrätten kan en förskrivare ordinera ett läkemedel utanför de godkända indikationerna, förutsatt att det bedöms vara inom ramen för vetenskap och beprövad erfarenhet. Läkemedelsverket utövar inte tillsyn över hur sjukvården använder läkemedel, alltså om användningen kan anses förenlig med detta krav. Det gör Inspektionen för vård och omsorg (Ivo). Läkemedelsverket har däremot tidigare särskilt uttryckt vikten av att värna om den fria förskrivningsrätten [6].

Grunderna för värdering av nytta–riskbalans

Begreppet nytta–riskbalans är inte entydigt utan beroende av det specifika sammanhanget för bedömningen [7]. När Läkemedelsverket/EMA bedömer nytta–riskbalansen inför ett godkännande tas till exempel aldrig ekonomiska aspekter med i bedömningen. Bedömningen görs utan krav på att värderat läkemedel ska uppvisa bättre nytta–riskförhållande än andra tillgängliga behandlingsalternativ, liktydigt med en absolut nytta–riskbalans. För andra aktörer kan ekonomiska aspekter vara en väsentlig del av bedömningen när kunskapsunderlag tas fram och avvägningar kan göras mot tillgängliga behandlingsalternativ (relativ nytta–riskbalans). Det är därför naturligt att bedömningar av olika intressenter såsom Läkemedelsverket, parter med ekonomiskt ansvar (Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket och sjukvårdshuvudmän) och den enskilde läkaren i mötet med en specifik patient kan komma till olika slutsatser. Det är förväntat och förenligt med den fria förskrivningsrätten.

Läkemedelsverkets bedömningar vid ett godkännande är alltid förenade med villkor, bland annat definierade i produktinformationen. Andra villkor kan vara krav på säkerhetsstudier eller utbildningsmaterial. En nytta–riskbedömning av en icke godkänd indikation som inte föranletts av en ansökan om godkännande kan inte leda till ett formellt godkännande, ändringar i produktinformationen eller krav på företaget att genomföra säkerhetsstudier eller införa riskminimeringsåtgärder.

Omfattande användning »off label« – rituximab vid MS

Rituximab (Mabthera) är en anti-CD20-antikropp som i slutet av 1990-talet godkändes för behandling av olika cancerformer och 2006 för behandling av reumatoid artrit (RA) [8]. Användning av rituximab för behandling av MS är i Sverige omfattande [9]. Samtidigt godkändes 2018 en annan anti-CD20-antikropp, ocrelizumab (Ocrevus), på MS-indikationer [10]. Samma företag marknadsför både Mabthera och Ocrevus. Kostnaderna för behandlingen är lägre med Mabthera än med Ocrevus [11].

I en ansökan om godkännande är det läkemedelsföretaget som sammanställt det vetenskapliga underlaget. I det här fallet har Läkemedelsverket sammanställt ett omfattande underlag. Värderingen har gjorts med samma arbetssätt och kvalitetskontroll som vid en ansökan om godkännande [1].

Läkemedelsverket konstaterar till att börja med att användningen av rituximab vid MS inte är förenad med någon ny säkerhetsrisk. Att följa säkerhet även vid behandling utanför godkänd indikation ingår i Läkemedelsverkets ansvar enligt läkemedelslagstiftningen [12].

Den biologiska mekanismen och farmakodynamiska data ger stöd för effekt. Det finns begränsade data från randomiserade studier (fas 2) men inga fas 3-studier som kvantifierar effekten av rituximab i kliniskt relevanta utfallsmått [13-16]. De epidemiologiska studierna har begränsad möjlighet att tillförlitligt kvantifiera effektstorleken. Tillgängliga studier når inte den evidensnivå (fas 3) som rekommenderas i EMA:s riktlinje [17].

Sammanfattningsvis går det i nuläget inte att, från Läkemedelsverkets myndighetsperspektiv, fastslå om nytta–riskbalansen är positiv eller negativ. Framför allt beror detta på avsaknaden av tillräcklig evidens från randomiserade studier.

Följder av olika slutsatser om nytta–riskbalansen

En ansökan om ny indikation från ett företag kan bygga enbart på litteraturdata. Läkemedelsverket har därför i pilotprojektet gjort en bedömning som vilar på samma värderingsgrund som en normal tillståndsprocess. Om Läkemedelsverket skulle komma fram till att nytta–riskbalansen är positiv bör myndigheten vid en ansökan från ett företag på liknande vetenskapligt underlag komma till samma slutsats. 

I en normal tillståndsansökan skulle den initiala värderingen regelmässigt mynna ut i en begäran om kompletterande information från det sökande företaget. Vid värdering av en off label-indikation saknas en motpart för den typen av kompletteringar, och Läkemedelsverket har inga möjligheter att förena slutsatsen med villkor. Detta påverkar hur Läkemedelsverket kan uttala sig om nytta–riskbalansen.

Ytterligare en komplicerande faktor är att vissa typer av läkemedel endast får godkännas i ett EU-gemensamt ansökningsförfarande [4]. Lagstiftaren har ansett att det här är typer av läkemedel/sjukdomar där skilda nationella bedömningar är olämpligt. Det går exempelvis inte att nationellt godkänna rituximab för indikationen MS. Ett nationellt ställningstagande skulle därför kunna motverka avsikten med läkemedelslagstiftningen.

Risker för sänkta krav och försämrad tillgång

Om Läkemedelsverket i pilotprojektet konstaterat att nytta–riskbalansen är positiv skulle det sända budskapet att det inte krävs någon större klinisk prövning och kunna uppfattas som en rekommendation till förskrivare om användningen. Incitamenten för läkemedelsföretag att genomföra kliniska prövningar skulle alltså kunna försvagas om Läkemedelsverket de facto accepterat en kravsänkning avseende nivån på vetenskaplig evidens. Från ett patientperspektiv innebär det på kort sikt potentiellt ökad tillgänglighet till ytterligare ett behandlingsalternativ. I en förlängning kan det däremot innebära att läkemedel används på svagare vetenskaplig grund.

Ett uttalande från Läkemedelsverket i negativ riktning är att förvänta när det finns säkerhetsproblem förenade med användning, inom eller utanför godkänd indikation. Om ett sådant uttalande i stället är grundat i ett otillräckligt stöd för effekt skulle det ha negativ inverkan på den fria förskrivningsrätten och därmed enskilda patienters möjligheter att få ändamålsenlig behandling.

Läs även:

Medicinsk kommentar: Nationell process för värdering av off label-användning behövs

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.