Behandling av kronisk HBV- eller HCV-infektion hos barn och unga

I Sverige är prevalensen för kronisk hepatit B-virus (HBV)- respektive hepatit C-virus (HCV)-infektion hos vuxna <0,5 procent [1]. Prevalensen hos barn är okänd [2, 3]. WHO har som mål att år 2030 ha eliminerat HBV- och HCV-infektioner som folkhälsohot [4].

HBV-infektion

Vid mor–barnsmitta blir ca 95 procent kroniskt infekterade (positivt hepatit B-ytantigen, HBsAg, >6 månader) jämfört med 5 procent vid smitta som vuxen [2, 5].

För att förhindra mor–barnöverföring ges antiviral behandling till högviremisk moder och postpartumprofylax (vaccin och immunoglobulin) till barnet. Några få procent blir ändå smittade [2]. Under barndomen är majoriteten symtomfria [5].

Indikation för behandling är tydlig, upprepad ALAT-stegring under minst 1 år. Indikationen bekräftas av leverbiopsifynd med inflammation och fibros. Behandlingen utgörs av nukleosid- eller nukleotid­analoger (NA) [2]. Entecavir och tenofovir är godkända från 2 respektive 12 års ålder [6, 7]. Behandlingstiden löper över flera år med serokonversion av hepatit B e-antigen (HBeAg) som mål. Serokonversion av HBsAg är sällsynt. Normaliserade transaminaser och låga virusnivåer uppnås av ca 70 procent inom 1 år [2]. Vid serokonversion av HBeAg rekommenderas ytterligare 1 års behandling [2].

HCV-infektion

Risken för mor–barnsmitta vid HCV-infektion hos modern är ca 5 procent [8]. Barn med kronisk HCV-infektion (HCV-RNA-positiv >6 månader) är oftast symtomfria [8, 9]. Vanligen dröjer det 20–30 år innan cirros utvecklas, vilket sker hos 20–30 procent [8]. Spontanläkning förekommer hos ca 25–50 procent under de första 4 levnadsåren [10].

2017 godkändes flera direktverkande antivirala läkemedel från 12 års ålder [9]. 2020 sänktes åldersgränsen till 3 år [11, 12]. De svenska behandlingsrekommendationerna uppdaterades i september 2021 (Tabell 1).

Behandlingen består av kombinationspreparat med behandlingstid 8–12 veckor [3]. Få biverkningar beskrivs, och nästintill alla patienter botas (har icke-detekterbart HCV-RNA 12 veckor efter avslutad behandling) [3, 10]. I vår studie förekom tre kombinationspreparat varav sofosbuvir/simeprevir ej längre rekommenderas (simeprevir avregistrerades 2018) [13]. Epclusa (sofosbuvir/velpatasvir) och Harvoni (ledi­pasvir/sofosbuvir) godkändes 2020 i Sverige från 6 re­spektive 3 års ålder [11, 14].

Syftet med studien var att utvärdera interferonfri behandling för kronisk HBV- respektive HCV-infektion hos barn avseende effekt, biverkningar och uppföljningsrutiner.

Metod

Retrospektiv journalgenomgång av barn, 7–18 år gamla, behandlade för kronisk HBV-infektion (maj 2007–mars 2020) eller HCV-infektion (oktober 2014–september 2019). 

Information inhämtades via journalsystemet Take Care med etiskt godkännande (dnr 2016/2197-31/2).

Barn med samtidig hepatit D eller otillgängliga journaldata exkluderades.

Analyserna utfördes på olika laboratorier. Analysmetoderna för transaminaser har ej varierat, vilket referensvärdena har. Mätvärden har angetts som medianvärden och interkvartila intervall.

Resultat

Kronisk HBV-infektion

Totalt inkluderades 21 HBsAg-positiva barn; alla utom 1 var HBeAg-positiva. Antiviral terapi med entekavir, tenofovir eller lamivudin initierades enligt behandlingsrekommendation. Merparten leverbiopserades före behandling (Tabell 2). Tre barn observerades i mindre än 1 år före behandlingsstart, varav samtliga hade ALAT-stegring minst 3 gånger över övre referens.

Behandling med lamivudin startades innan entekavir registrerades för barn 2014; majoriteten bytte sedermera till entekavir (Tabell 2) [7]. Samtliga behandlade uppvisade reducerade virusmängder efter insättning av NA (Figur 1).  Transaminaserna normaliserades efter 6–12 månaders behandling (Figur 1).

7 barn (33 procent) serokonverterade avseende HBeAg; 4 (57 procent) på entekavir, 1 (14 procent) på tenofovir och 2 (29 procent) på lamivudin. 6 av 7 (86 procent) utvecklade omätbart HBV-DNA varav 1 (14 procent) serokonverterade avseende HBsAg.

5 av 7 (71 procent) barn som serokonverterade avseende HBeAg avslutade behandlingen inom 1,5–4 år.  Virusnivån steg åter för 2 barn (40 procent) 3 respektive 18 månader efter behandlingsslut. 7 procent av barnen har pågående behandling. Information kring serokonvertering saknas för 14 barn (67 procent). Enstaka biverkningar inkluderande buksmärta, svettningar och bensmärta registrerades.

Kronisk HCV-infektion

Totalt inkluderades 22 barn, behandlade med ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/simeprevir (Tabell 2). Alla fullföljde behandlingen. Redan efter 2 veckors behandling reducerades HCV-RNA. Efter 4 veckors behandling hade 38 procent av de provtagna omätbart HCV-RNA, och efter 8 veckor var motsvarande siffra 68 procent. Vid avslutad behandling samt 4–12 veckor därefter hade samtliga provtagna omätbart HCV-RNA och friskförklarades.

3 barn behandlades med ledipasvir/sofosbuvir utanför då gällande riktlinjer (ålder >12 år eller vikt >35 kg) på grund av annan samtidig diagnos [15].

Vid behandlingsstart hade majoriteten transaminasstegring som i de flesta fall normaliserades inom 12 veckor. 

Få biverkningar rapporterades; övergående huvudvärk (14 procent) var vanligast.

Diskussion

Hepatit B

4 av 13 barn (31 procent) serokonverterade (anti-HBe-prov saknas för 9 barn [69 procent]), och 5 av 7 (71 procent) hade omätbart HBV-DNA efter ca 3 år, vilket överensstämmer med behandlingsresultat hos vuxna [2].

En pediatrisk studie visade att 49 procent respektive 64 procent hade HBV-DNA <50 IE/ml efter 48 respektive 92 veckors entekavirbehandling, och 68 procent respektive 82 procent hade normaliserat ALAT [16]. Detta överensstämmer väl med vår studie, där 57 procent och 71 procent hade HBV-DNA <50 IE/ml efter 36–52 respektive 53–104 veckors behandling och 67 procent respektive 83 procent hade normaliserat ALAT.

Resultaten för tenofovir liknar de som den europeiska läkemedelsmyndigheten presenterat, där 88 procent hade HBV-DNA <400 IE/ml och 74 procent normaliserat ALAT efter 72 veckors behandling [6]. Behandlingsresultat med lamivudin diskuteras ej närmare, då det ej längre är förstahandsval [2].

Entekavir och tenofovir ser ut att vara likvärdiga val vid behandling av kronisk HBV-infektion med god effekt på transaminaser samt HBV-DNA [6, 16] (Figur 1).

I Region Stockholm följs barn med kronisk HBV-infektion och normala transaminaser på barnläkarmottagning i öppenvård; övriga följs på sektionen för barngastroenterologi, barnhepatologi och nutrition, Karolinska universitetssjukhuset. En mindre andel av dessa blir aktuella för behandling. Då leverfibros tar flera år att utveckla har barn oftast lindrig inflammation och fibros [8].

Behandlingsstart under barndomen, om den är indikerad, är förmodligen gynnsam med tanke på morbiditet och mortalitet, men måste vägas mot att risken för resistensutveckling ökar vid dålig följsamhet [16]. I vår studie hade 2 av 5 (40 procent) stigande HBV-DNA efter avslutad behandling med entekavir; båda behandlades mer än 1 år efter serokonversion.

Hepatit C

Kronisk HCV-infektion hos unga kan innebära en psyko­social påfrestning, men med tanke på möjlig spontan utläkning kan behandlingsstart oftast vänta till skolåldern [10, 17].

Sammanställning av data från barn behandlade i Sverige har saknats. Våra resultat är i linje med internationella barnstudier, med utläkning hos uppemot 100 procent [10], tydande på att behandling med direktverkande antivirala läkemedel är mycket effektiv. De patienter som behandlades utanför gällande barnindikation har ej avvikit vid jämförelse av resultaten på gruppnivå.

Baserat på studiens resultat samt erfarenheter från vuxeninfektionskliniker föreslås reducerade provtagningskontroller enligt Tabell 1.

Konklusion

Direktverkande antivirala läkemedel vid kronisk HCV-infektion bör erbjudas till alla barn som uppfyller behandlingsindikationerna. Diskussion kring när behandling bör sättas in bör ske individuellt. Behandlingen är i princip biverkningsfri med utläkning hos uppemot 100 procent. Reducerad provtagning bör införas (Tabell 1).

Behandling vid kronisk HBV-infektion leder oftast till minskad leverinflammation men sällan till bot. Godkända preparat finns från 3 års ålder, men flera aspekter finns att ta hänsyn till före behandling. Antiviral behandling av gravida med höggradig viremi, vaccination av deras nyfödda barn respektive generell vaccination förblir det viktigaste för att signifikant minska antalet kroniskt HBV-infekterade.

Läs även Medicinsk kommentar:
Goda möjligheter att behandla kronisk hepatit B och C hos barn