Bisfosfonater förstahandsval vid farmakologisk behandling

I Socialstyrelsens nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar från 2012 finns rekommendationer kring läkemedelsval avseende patienter med osteoporos och hög risk för fraktur [1]. Sammanfattningsvis ges där mycket hög prioritet åt att behandla patienter med hög risk för fraktur med i första hand bisfosfonater (veckotablett eller intravenös infusion) och i andra hand med denosumab. Tillsammans med osteoporosläkemedel rekommenderas substitution med kalcium och D-vitamin. Behandling med kalcium och D-vitamin som monoterapi hos osteoporospatienter avråds bestämt, såvida inte annan indikation för substitution finns.

Eftersom östrogen, selektiv östrogenreceptormodulator (SERM) och strontium numera i stort sett har utgått som rekommenderade osteoporosläkemedel, har behandlingsarsenalen inom osteoporosområdet alltså reducerats till att innefatta några enstaka preparat. Det är dessa som rekommenderas i Svenska osteoporossällskapets vårdprogram från 2015 [2]. 

Bisfosfonater

Bisfosfonater, som är den helt dominerande läkemedelsgruppen för behandling av osteoporos, binder till hydroxiapatit i skelettet, vilket leder till hämning av osteoklaster. De beredningsformer som rekommenderas är intravenös infusion som ges årligen (zoledronsyra) eller veckotablett. 

Bisfosfonater lagras in i skelettet, och även vid behandlingsuppehåll kan effekten kvarstå under många år [3]. Detta är unikt för just bisfosfonater till skillnad från t ex östrogen, denosumab och teriparatid, där bentätheten sjunker vid utsättning. 

Det finns i dag stark evidens från en mängd randomiserade placebokontrollerade studier som bekräftar att behandling med bisfosfonater minskar risken för kotfraktur med 40–70 procent, höftfraktur 20–50 procent och övriga frakturer med 15–39 procent [4, 5]. Det innebär att om man behandlar patienter med mycket hög risk för fraktur (>30 procents risk för osteoporosfraktur enligt frakturriskinstrumentet FRAX) blir NNT (number needed to treat) i många fall <20, vilket är lågt i jämförelse med många andra preventiva läkemedelsbehandlingar.

De vanligaste rapporterade biverkningarna från veckotabletter är gastrointestinala besvär i form av retningar i matstrupe och magsäck samt led- och muskelsmärtor. Ett stort problem med veckotabletter är dock att man i studier har sett att ungefär hälften av patienterna slutar ta tabletterna efter 1 år och knappt 25 procent kvarstår på behandlingen efter 3 år [6]. Detta har lett till att infu­sionsbehandling med zoledronsyra (som numera finns att tillgå i generisk form) i många landsting är likställd med vecko­tablett som förstahandsval och används i hög grad, särskilt hos de allra äldsta. Vid infusionsbehandling med zoledronsyra är en influensalik reaktion under 1–2 dygn efter infusion vanlig (upp till 45 procents risk). Risken för denna biverkan avtar för varje infu­sionstillfälle, och om paracetamol ges profylaktiskt ses reaktionen hos ca 20 procent vid första tillfället. 

För samtliga bisfosfonater, men framför allt för zoledronsyra, gäller att patienten bör ha väsentligen normal njurfunktion (GFR >35 ml/min). För övrigt finns inga kända akuta komplikationsrisker av zoledron­syra som intravenös infusion under ca 20 minuter. 

Samtliga ovanstående biverkningar leder oftast inte till större problem, eftersom man kan välja intravenösa bisfosfonater vid gastrointestinala besvär eller byta till denosumab vid systemiska biverkningar av bisfosfonater, sänkt njurfunktion eller om man bedömer att patienten inte skulle klara en influensalik reaktion. 

I normalfallet rekommenderas medicinering med veckotablett i 4 till 6 år och zoledronsyra i 3 år. Numera finns det dock efter en stor litteraturgenomgång stöd för att upp till 10 års behandling med veckotablett eller max 6 år med intravenösa bisfosfonater kan vara aktuell för patienter med mycket hög frakturrisk [7].

Hos de allra äldsta sätter man ut läkemedlet efter en begränsad period enligt ovan. Eftersom läkemedlet ger kvarstående frakturskydd, behöver man i de flesta fall inte fundera över att återinsätta preparatet eller följa bentätheten. Hos yngre individer med behandlingsuppehåll från bisfosfonater kan det vara aktuellt att följa patienten med nya bentäthetsmätningar och klinisk kontroll ungefär vartannat till vart tredje år. Om bentätheten börjar minska eller patienten ådrar sig nya frakturer får man överväga återinsättning av bisfosfonater eller byte till denosumab.

Denosumab

Denosumab är en monoklonal antikropp som binder till ett protein, RANK-ligand. Detta leder till att preosteoklaster inte utvecklas till mogna osteoklaster, och befintliga osteoklaster får minskad effekt. Denosumab ges som en subkutan injektion var 6:e månad. Man har i långtidsstudier med upp till 10 års duration sett att bentätheten fortsätter att stiga under hela behandlingstiden med kvarstående frakturskydd. Behandlingseffekten liknar den hos intravenösa bisfosfonater, dvs en minskning av risken för kotkompression med ca 70 procent, för höftfraktur med 40 procent och för övriga frakturer med 20 procent [8]. 

Till skillnad från bisfosfonatbehandling minskar bentätheten efter utsättning av denosumab; man kan till och med få ett rekylfenomen där benomsättningen ökar kraftigt efter avbrytande av behandlingen [9]. Därmed är behandlingsuppehåll inte aktuellt med denosumab, vilket gör att man i nuläget får välja tillsvidarebehandling eller att efter ett antal år försöka »låsa« bentätheten med bisfosfonat [10]. Detta kan förstås kompliceras av det faktum att man valde denosumab just på grund av att patienten inte tolererar bisfosfonater. Hos majoriteten av patienter med högst frakturrisk, dvs de allra äldsta, är detta inte något problem, eftersom man helt enkelt behandlar tills vidare och sätter ut denosumab när man sanerar läkemedelslistan i livets slutskede. 

Denosumab kan ges även till patienter med GFR <35 ml/min. Hos patienter med mycket nedsatt njurfunktion (kronisk njursjukdom fas 4–5) finns ökad risk för hypokalcemi under de första veckorna efter administ­ration[11]. I de fall där man anser att det finns indikation för behandling med denosumab trots låg njurfunktion bör patienten skötas av specialist, eftersom man kan behöva substituera med mycket höga doser kalcium och följa kalciumvärdena tätt. För övrigt ses i stora studier inga frekventa biverkningar av denosumab [12]. 

Valet mellan bisfosfonat och denosumab

Vilken typ av antiresorptiv behandling man ska välja beror på en mängd faktorer; de viktigaste sammanfattas i Tabell 1. 

Något som är värt att understryka är att veckotablett oftast inte är ett bra val för de allra äldsta. Förutom att preparatet måste tas enligt strikta ordinationer för att över huvud taget tas upp biologiskt (fastande med ett stort glas vatten, vänta med övriga läkemedel och mat) är följsamheten redan så låg i befolkningen [6] att man vid tecken till kognitiv svikt eller malabsorption bör välja parenterala alternativ. 

Samtliga preparat är också godkända för behandling av osteoporos hos män och då i samma dos som för kvinnor.

Anabol behandling

Teriparatid är det första anabola preparat som blev godkänt för behandling av osteoporos. Läkemedlet består av en del av den humana parathormonmolekylen (PTH), och vid intermittent behandling (daglig subkutan injektion som patienten tar själv) ses kraftigt ökad bentäthet framför allt i kotor; risken för kotkompression minskas med ca 65 procent (alltså likvärdigt med zoledronsyra eller denosumab) [13]. 

Läkemedlet är i nuläget mycket dyrare än de antiresorptiva preparaten och har även specifika villkor för substitution (se Fass), vilket gör att behandlingen bör skötas av specialist inom osteoporosområdet. Bentätheten minskar snabbt efter utsättning, och teriparatid bör då direkt efterföljas av ett antiresorptivt preparat.

Kalcium och D-vitamin

I Socialstyrelsens nationella riktlinjer framgår det tydligt att monoterapi med kalcium och D-vitamin på indikationen osteoporos är »icke-göra« i de flesta fall [1]. Det finns alltså inget belägg för att patienter som har så pass låg risk för fraktur att man inte väljer osteo­porosläkemedel i stället ska få behandling med kalcium och/eller D-vitamin (om man inte har någon annan indikation, t ex grav D-vitaminbrist [14]). 

Ett undantag är de allra äldsta, där både malabsorption och låg solexponering kan leda till bristtillstånd, men även där är evidensen för att substitutionen ger frakturskydd sparsam. 

Däremot ska D-vitamin förskrivas i samband med att patienten behandlas med antiresorptiva preparat, eftersom både bisfosfonater och denosumab kan ge något lägre nivåer av kalcium i blodet med efterföljande PTH-stegring. Hos patienter med njurstensproblem eller lindrig primär hyperparatyreoidism ska man förstås undvika att ge extra kalcium. Om patienten får svåra biverkningar i form av förstoppning kan man i stället rekommendera substitution med enbart D-vitamin. I Sverige, där vi i globala jämförelser har ett högt intag av kalcium i vår kost (vid normal kost), räcker det oftast med tillägg av 500 mg kalcium och 800 IE D-vitamin dagligen. 

Ovanliga biverkningar – behandlingsnytta överväger risk

För ca 10 år sedan rapporterades för första gången skelettbiverkningar som var relaterade till behandling med bisfosfonater. Osteonekros i käkbenet är ett tillstånd med blottat nekrotiskt ben i käkbensregionen under >8 veckor. Det är vanligast vid högdosbehandling med bisfosfonater hos patienter med maligna sjukdomar och mer sällsynt vid behandling av osteoporos. Incidensen i studier är mellan 1/10 000 och 1/100 000 behandlingsår, dvs biverkan är mycket ovanlig och hos »vanliga osteoporospatienter« närmar den sig den hos normalbefolkningen [15]. 

Under senare år har även subtrokantära och diafysära tvärfrakturer i femur rapporterats hos patienter som långtidsbehandlats med bisfosfonater. Incidensen för dessa »atypiska femurfrakturer« har varierat mellan 3,2 och 50/100 000/år, och det finns en korrelation till behandlingslängd [16]. 

I en nyligen publicerad nationell registerstudie från Danmark där man inkluderat knappt 62 000 män och kvinnor som behandlats med alendronat (varav en del >10 år) kunde man i diagnosregister se 3,4 femurskaftfrakturer eller subtrokantära frakturer per 1 000 patientår (med vetskap om att endast ca 3 procent av dessa frakturer i själva verket rör sig om atypiska frakturer [17]) i jämförelse med 16,2 höftfrakturer per 1 000 patientår. Risken att drabbas av femurskaftfraktur eller subtrokantär fraktur var lägre hos behandlade med god följsamhet än bland övriga behandlade och ökade inte med lång behandlingstid (≥10 år). Ytterligare 5 års behandling med alendronat (ut­över de 5 första åren) beräknades resultera i ett NNH (number needed to harm) på 1 449 för femurskaftfraktur eller subtrokantär fraktur, medan NNT uppgick till 38 för höftfraktur [18]. 

Troligen är risk–nyttasambandet i verkligheten betydligt gynnsammare, eftersom få femurskaftfrakturer eller subtrokantära frakturer är atypiska. Sannolikt har inte alla samma risk att drabbas av atypisk femurfraktur, men i nuläget finns ingen forskning som kan ge oss vägledning om vilka patienter som bör undvika antiresorptiv behandling. 

Biverkningarna har, trots att de är så sällan förekommande, fått en massmedial uppmärksamhet som stundtals överskuggat det faktum att risken för att drabbas av osteoporosfraktur hos en obehandlad högriskpatient är extremt mycket högre än risken för långtidsbiverkningar. Det är därmed viktigt att påminna sig om att den absolut största faran man kan utsätta en högriskpatient för är att låta denne gå obehandlad med ökad risk för höftfraktur (med substantiellt ökad mortalitetsrisk) eller kotkompression. 

Som exempel från de amerikanska rekommendationerna [7] kan det uppskattas att man efter 5 års behandling med bisfosfonater hos 100 000 individer har undvikit 175 höftfrakturer, 1 470 kotkompressio­ner och 945 radiusfrakturer på bekostnad av endast 16 atypiska femurfrakturer. Det är dock alltid viktigt att man gör en helhetsbedömning och fattar ett övervägt beslut vid behandling med osteoporosläkemedel – och att man fokuserar på att behandla just högriskpatienter och inte unga friska individer med låg risk för fraktur.