Att östrogen och förmodligen också progesteron ligger bakom uppkomsten av bröstcancer innebär att en stor andel uppkomna tumörer (80 procent) har en potential för hormonberoende tillväxt. Detta utnyttjas i modern målinriktad behandling genom att antingen blockera östrogenets verkningsmekanismer i tumören med tamoxifen, eller minska tillgången på kropps­eget östrogen i vävnaden med aromatashämmare, eller genom kastrationsbehandling med GnRH-analog (gonadotropinfrisättande hormon). Resultaten är omvälvande, och man beräknar att enbart det först registrerade preparatet tamoxifen sedan 1970-talet har förlängt livet hos miljontals individer globalt. Behandlingen kan förhindra såväl fjärrmetastaser som bildandet av ny bröstcancer [1].

Till premenopausala kvinnor som opererats för bröstcancer kan det efter operation vara aktuellt att ge tamoxifen i 5 eller 10 år, i vissa fall med tillägg av GnRH-analog under 3 till 5 år. Även för postmenopausala kvinnor kan tamoxifen komma ifråga men vanligare är att dessa kvinnor, åtminstone under delar av behandlingstiden, rekommenderas aromatashämmare (5 eller 10 år), som visat sig mer effektiva än tamoxi­fen [2, 3]. Rekommendation om längre behandlingstid liksom kombinationsbehandlingar ges till kvinnor med mer avancerade tumörstadier och/eller mindre gynnsam tumörbiologi.

Denna artikel begränsar sig till att ge en översikt av följsamhetsproblematik och biverkningar av antihormonell bröstcancerbehandling, liksom en kort redogörelse över påverkan av hormonbehandling före, under och efter bröstcancerdiagnos.

Följsamhet till behandlingen 

Studier visar på signifikant försämrad överlevnad i bröstcancer för dem som inte varit följsamma till ordinerad behandling [4, 5]. Riskfaktorer för dålig följsamhet till medicinsk behandling i allmänhet är bland annat att det behandlade tillståndet i sig inte ger symtom, men att behandlingen ger biverkningar – ett scenario som väl överensstämmer med situationen vid adjuvant antihormonell behandling vid bröstcancer [6]. Studier visar på minskad följsamhet redan efter ett år, och i flera studier har så få som hälften av kvinnorna fullföljt hela behandlingen [7, 8]. Även demografiska, socioekonomiska, hälsorelaterade och psykosociala faktorer har visat sig påverka följsamheten.

I en nyligen genomförd enkätstudie bland 764 medlemmar (86 procents svarsfrekvens) i bröstcancerföreningen Amazona i Stockholm anger de tillfrågade kvinnorna oacceptabla biverkningar som främsta skäl att avbryta behandlingen [9].

Biverkningar till antihormonell behandling

Blodvallningar/svettningar. Blodvallningar och svettningar hör till de vanligaste biverkningarna som rapporteras vid behandling med tamoxifen och förekommer hos upp till hälften av de behandlade kvinnorna. Med aromatashämmare är besvären inte lika frekvent förekommande. Studier visar att svettningar/vallningar, framför allt nattliga svettningar, är ett av de symtom som upplevs som svårast att hantera. Besvären bidrar till försämrad livskvalitet bland annat genom störd eller kraftigt störd nattsömn [10]. Sänkningen av östrogennivån snarare än en absolut nivå av cirkulerande östrogen tros vara orsaken till värmevallningar. Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-preparat) såsom till exempel citalopram sänker signifikant antalet blodvallningar och påverkar också humöret positivt [11]. Klonidin eller gabapentin kan också provas. Regelbunden motion (gympapass eller löpning) har rapporterats ge lindring, men detta har inte bekräftats i studier. Akupunktur upplevs av del kvinnor ge lindring, men kontrollerade studier har varit svåra att genomföra och givit motsägelsefulla resultat [12].

Viktuppgång. Viktuppgång är en vanlig biverkan, med störst vikt­ökning under det första året. Flera studier beskriver att så många som hälften av de behandlade kvinnorna gått upp i vikt. Ingen skillnad i frekvens sågs mellan tamoxifen och aromatashämmare [13]. Då övervikt förefaller påverka prognosen av bröstcancer hos postmenopausala kvinnor har ökningen inte bara betydelse för livskvalitet.

Stelhet och smärta i rörelseapparaten. Generellt drabbas fler kvinnor under behandling med aromatashämmare än under behandling med tamoxi­fen av besvär från rörelseapparaten. Närmare hälften av de kvinnor som behandlas med aromatashämmare drabbas av osteoartrit, tendinit, karpaltunnelsyndrom eller bursit [14]. Drygt hälften av de kvinnor som påbörjat behandling med aromatashämmare har nytillkommen eller förvärrad muskuloskeletal smärta, och besvären debuterade vanligen inom åtta veckor efter behandlingsstart [15].

I en fokusintervjugrupp beskriver kvinnor symtom från leder och muskler i form av smärta och stelhet, muskelkramp, sendrag och »benkrypningar« likt restless legs (Willis–Ekboms sjukdom). Följderna av de kroppsliga besvären blev en känsla av att ha en främmande kropp och att kroppen kändes som om den åldrats och blivit känsligare för exempelvis fysisk aktivitet [16].

Psykiska och kognitiva biverkningar. Kvinnor med östrogenbrist på grund av för tidig menopaus löper generellt en ökad risk att utveckla depression senare i livet. Studier har påvisat att östrogen tros ha en antidepressiv effekt och även en direkt neuroprotektiv effekt [17]. Många kvinnor med pågående antihormonell behandling ger uttryck för olika grad av nedstämdhet, avsaknad av lust och glädje i tillvaron, fysisk och psykisk trötthet samt energilöshet. De kan besväras av närmast konstanta sömnbesvär orsakade av nattliga svettningar och vallningar. De kan även ge uttryck för en ständig inre oroskänsla. De kognitiva besvären visar sig i form av nedsatt förmåga att hantera vardagliga stressfyllda situationer, sänkt simultanförmåga och försämrat arbets- och närminne. Detta kan leda till, förutom sviktande självkänsla och skuldkänslor, oro för demensutveckling. Behandling med SSRI-preparat leder till en påtaglig förbättring av livskvalitet och av många av de ovan beskrivna besvären. Se nedan vilka SSRI-preparat som bör undvikas.

Nedsatt sexuell lust och förmåga. Det är inte ovanligt att sexlusten minskar eller försvinner helt i samband med en antihormonell bröstcancerbehandling [18]. Olika faktorer bidrar till den sexuella dysfunktionen, bland annat minskad libido, smärtor vid samlag på grund av torra och sköra slemhinnor samt problem orsakade av den förändrade kroppen. Detta kan leda till ett försämrat samliv, vilket i sin tur kan påverka livskvaliteten. Ett uteblivet samliv kan dessutom leda till konflikter i en relation – problem som tenderar att kvarstå även efter avslutad behandling [19]. Det finns hjälp att få mot flera av de problem som orsakar sexuell dysfunktion, framför allt torra slemhinnor. Dock framkommer i ovan nämnda enkätundersökning att kvinnor inte alltid får den medicinska hjälp som finns tillgänglig för att lindra problem [9].

Torra slemhinnor i underlivet. Slemhinnorna i underlivet påverkas av sänkt östrogenhalt i kroppen. Detta ses naturligt i menopaus [20], men accentueras vid antihormonell behandling, framför allt med aromatashämmare [21, 22]. Torra slemhinnor utgör ett stort problem med återkommande infektioner i underlivet och är ett hinder för aktivt samliv. Smärta vid samliv sänker också lusten inför kommande sexuell aktivitet. Hormonfria vaginalgeler kan ge lindring och bör sättas in tidigt. Mer effektivt är lokalt applicerat östrogen. För kvinnor som medicinerar med aromatashämmare råder dock osäkerhet om lokalt applicerat östrogen påverkar plasmakoncentration av östrogen och vilken påverkan detta kan ha på behandlingseffekten av aromatas­hämmare. 

Vid stora problem med torra slemhinnor under behandling med aromatashämmare bör kvinnan remitteras till onkolog för diskussion om östrogeninnehållande lokalbehandling kan komma ifråga, alternativt byte till tamoxifen. Lokalt applicerat östrogen är inte kontraindicerat vid tamoxifenbehandling. Råd om mjukgörande oljor, mild tvål eller tvättolja för hygien, liksom användande av rikligt med glidmedel vid samliv, hör till basal rådgivning vid förskrivning av antihormonell behandling.

Komplikationer till antihormonell behandling

Djup ventrombos och lungemboli. Risken för djup ventrombos och lungemboli ökar signifikant vid behandling med tamoxifen men inte med aromatashämmare eller GnRH-analog [23]. Tidigare djup ventrombos och/eller lungemboli utgör därför kontraindikation för tamoxifenbehandling. Observera att mindre tromboser relaterade till subkutan venport och perifert insatt central kateter (PICC-line) i samband med cytostatika inte i sig utgör en absolut kontraindikation till tamoxifenbehandling.

Uteruscancer. Risken för uteruscancer hos postmenopausala kvinnor mer än fördubblas vid tamoxifenbehandling och ökar med längden på behandlingen. Ökningen ses dock enbart hos postmenopausala kvinnor [24]. Någon riskökning för endometriecancer ses inte med aromatashämmare eller GnRH-analog.

Osteoporos. Östrogen orsakar inaktivering av osteoklaster vilket minskar benmineralresorption. Under aromatas­hämmarassocierad eller postmenopausal östrogenbrist uppstår en obalans mellan benresorption och osteoblastmedierad bennybildning, vilket leder till sänkt bentäthet och ökad risk för lågenergifraktur [25]. Komplikationen drabbar inte patienter med påvisad normal bentäthet vid start av behandling med aromatas­hämmare [26]. Samtidig behandling med bisfosfonater och aromatashämmare stärker skelettet hos såväl kvinnor med normal bentäthet som kvinnor med konstaterad osteopeni och osteo­poros [27]. Behandling med tamoxifen leder inte till benmineralförlust.

Interaktion mellan andra läkemedel och tamoxifen

Tamoxifen aktiveras till mer potenta metaboliter via enzymet cytokrom P450 2D6 (CYP2D6). Samtidigt intag av CYP2D6-hämmande läkemedel kan leda till sänkta halter av tamoxifenmetaboliter och därmed sämre effekt av antihormonell behandling. SSRI-preparaten paroxetin och fluoxetin är exempel på potenta CYP2D6-hämmare, och samtidig användning med tamoxifen bör därför om möjligt undvikas [28, 29].

Hormonersättningsterapi

Riskökning för bröstcancer. Hormonersättningsterapi har i flera studier visats ge en ökad risk för bröstcancer. Längre tids behandling och kombinationsbehandling med östrogen och gestagen jämfört med enbart östrogen ger en högre risk [30-32]. Även om östrogen enbart har visat en klart mindre riskökning, så kan det bara användas hos kvinnor som är hysterektomerade för att inte öka risken för livmodercancer [33].

Vid adjuvant behandling av bröstcancer. Tre randomiserade studier har genomförts där patienter med eller utan pågående endokrin behandling har randomiserats till hormonersättningsterapi eller ingen behandling. Två av studierna visade en ökad risk för återfall i bröstcancer, och den tredje en ökad risk för kontralateral bröstcancer [34-36].

Efter genomgången behandling av bröstcancer. Inga studier har gjorts för att specifikt kartlägga risker eller fördelar med tillförsel av östrogen efter genomgången adjuvant endokrin behandling.

 

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.