Begränsad risk att läkemedel för ADHD, depression eller psykos ger epileptiska anfall

Vid epilepsi är det vanligt med psykisk sjukdom och utvecklingsrelaterade tillstånd som autism och ADHD. Denna samsjuklighet påverkar personens livskvalitet – ofta mer än epilepsin i sig. Det är viktigt att dessa tillstånd diagnostiseras så att adekvat behandling kan ges. Samtidigt är det viktigt att beakta att psykiska symtom är vanliga biverkningar till antiepileptika, liksom risken för interaktioner mellan läkemedel vid samtidig behandling av epilepsi och ett annat tillstånd. Det finns en utbredd oro för att läkemedel som används vid behandling av ADHD, depression eller psykos ska försämra anfallskontrollen. Syftet med denna artikel är främst att granska underlaget för denna oro; bedömningarna bygger på aktuell litteraturgenomgång som led i SBU:s projekt om epilepsi [1].

Orsak till samsjuklighet 

Ofta finns en gemensam bakomliggande orsak till såväl epilepsi som ett samtidigt annat tillstånd. Mutationer i enskilda gener och strukturella kromosomförändringar (som t ex mikrodeletioner och mikrodup­likationer) kan orsaka epilepsi samt avvikelser i utvecklingen och kan också vara riskfaktorer för psykisk sjukdom (t ex 22q11.2-deletionen). Vid flera välkända syndrom finns epilepsi i kombination med intellektuell funktionsnedsättning och ofta autism (t ex vid tuberös skleros-komplexet och Retts syndrom). Andra symtom kan tillkomma, beroende på vilka gener som är involverade. Ofta finns symtom från låg ålder, men de kan uppkomma också senare under barndomen (t ex vid vissa neurometabola sjukdomar). 

Förutom den genetiska bakgrunden kan också medfödda eller förvärvade hjärnskador (som efter stroke, infektioner och CNS-tumörer) vara den gemensamma orsaken till epilepsi och motoriska, kognitiva och psykiska symtom. Ofta finns ett komplext samspel mellan genetiska avvikelser och omgivningsfaktorer (inklusive effekten av epigenetiska faktorer) som påverkar hur gener kommer till uttryck hos den enskilde individen. 

Epilepsi är en sjukdom med hög risk att ge sekundär psykosocial påverkan på grund av oro för anfall, upplevelse av stigma med negativa reaktioner från omgivningen, lägre grad av autonomi, negativa konsekvenser av sjukdomen för utbildning, yrkesliv och familjebildning [2, 3]. 

Olika – men överlappande – former av samsjuklighet

Flera epilepsisyndrom med debut i tidig barndom (t ex Wests syndrom och Dravets syndrom) är i hög grad kombinerade med avvikande utveckling, i vissa fall med förlust av färdigheter. Även bland övriga barn och vuxna med epilepsi förekommer svårigheter som är utvecklingsrelaterade och som i olika grad och i olika kombinationer påverkar kognitiva funktioner som inlärning, uppmärksamhet och minne samt förmågan till kommunikation och socialt samspel. Vanliga diagnoser är intellektuell funktionsnedsättning, autism och ADHD [3, 4], se Tabell 1. 

 Enligt svenska populationsbaserade studier finns det en klar samvariation mellan intellektuell funktionsnedsättning, autism och epilepsi med risk för ofullständig diagnostik av personer som sammantaget har svår funktionsnedsättning. Diagnosen autism kan missas hos barn med epilepsi [5], och svår epilepsi riskerar att inte bli adekvat behandlad hos vuxna med kognitiv funktionsnedsättning och autism [6]. Personer med epilepsi och autism har vanligen betydande kognitiva svårigheter, men förekomsten av autism är ökad också i gruppen med epilepsi utan intellektuell funktionsnedsättning [7]. Vid autism finns epilepsi ofta från låg ålder men kan debutera senare under barndomen och i vuxen ålder [8]. Hos cirka 30 procent av barn med epilepsi är kriterierna uppfyllda för dia­gnosen ADHD [9], och hos personer som har ADHD är risken att få epilepsi också något förhöjd. Hos barn och vuxna med epilepsi är det viktigt att särskilja and­ra anledningar till en liknande symtombild. Vid vissa epilepsiformer kan anfall ge uppmärksamhetsproblem (som vid absensepilepsi). Symtomen kan också vara en bieffekt till behandling med antiepileptika.

Psykiska sjukdomar utgör en annan form av samsjuklighet som förekommer inte minst hos dem som har utvecklingsrelaterade funktionsnedsättningar. Depression och ångestsymtom är allvarliga tillstånd som även förekommer hos barn med epilepsi [10], ofta utan att detta blir diagnostiserat [11]. Det finns likaså en klar samsjuklighet mellan epilepsi och psykos [12]. 

Behandling av ADHD

Behandlingen vid ADHD inkluderar olika former av familjestöd och föräldrautbildning, pedagogiska insatser i förskola/skola samt medicinering, framför allt med centralstimulantia (sympatikomimetika med central verkningsmekanism). Metylfenidat är det läkemedel som är mest använt; andra centralstimulantia är dexamfetamin och lisdexamfetamin. Nyare läkemedel som också är godkända på denna indikation är atomoxetin (noradrenalinåterupptagshämmare) och guanfacin (alfa-adrenergreceptoragonist).

Behandlingen med centralstimulantia har flera vanliga biverkningar; epileptiska anfall beskrivs som en sällsynt biverkan. I varningstexter i Fass står att metylfenidat bör användas med försiktighet vid epilepsi. Det vetenskapliga underlaget är för litet för att avgöra hur stor denna risk kan vara. Två randomiserade kontrollerade studier är utförda på personer med epilepsi, men med få deltagare och korta behandlingstider; dessutom finns observationsstudier som har inkluderat behandling av patienter med epilepsi som inte varit anfallsfria. Den sammantagna bedömningen är att risken för försämrad anfallskontroll är låg när personer med epilepsi behandlas med metylfenidat. För övriga läkemedel som används vid ADHD saknas underlag för att bedöma riskerna.

Antidepressiv medicinering

De mediciner som är mest använda för både barn och vuxna med depression hör till gruppen SSRI (selektiva serotoninåterupptagshämmare). En metaanalys av kliniska prövningar på personer med depression, men utan epilepsi, har inte visat någon ökad risk för epileptiska anfall vid behandling med SSRI-preparat jämfört med placebo [13]. Däremot framkom en måttlig riskökning vid medicinering med bupropion (en noradrenalin- och dopaminåterupptagshämmare), som därför inte bör användas av personer som haft epileptiska anfall [14]. 

Det saknas kontrollerade studier av anfallsrisken när personer som har epilepsi får medicinering mot depression. Resultaten från observationsstudier tyder på att det inte finns någon tydligt ökad risk för epileptiska anfall vid behandling med SSRI-preparat av barn och vuxna med epilepsi som samtidigt står på antiepileptika.

Behandling med neuroleptika

En psykos som debuterar utan nära tidssamband med anfall ger oftast samma symtombild som annan kronisk psykossjukdom och behandlas enligt samma principer inklusive med neuroleptika. I de fall där elektrokonvulsiv behandling bedöms vara indicerad brukar inte epilepsi anses vara en kontraindikation [15]. Det kan bli aktuellt att sätta in medicinering också vid det som beskrivs som postiktal psykos, som uppträder sekundärt till en svår anfallsperiod (ibland efter ett fritt intervall). Enstaka gånger kan psykosliknande symtom vara uttryck för ett pågående epileptiskt anfall (då krävs EEG-undersökning för att klargöra dia­gnos). Behandling med neuroleptika på indikationen psykos kan förekomma hos tonåringar men är sällsynt hos barn med epilepsi. Ett neuroleptikum, risperidon, är godkänt för korttidsbehandling av uppförandestörning med aggressivitet hos barn från 5 år och ungdomar med intellektuell funktionsnedsättning.

En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier av neuroleptikabehandling vid psykisk sjukdom visar en lätt ökad risk för anfall men med variation mellan preparaten [13]. Förekomsten av anfall var klart ökad vid behandling med klozapin; för övriga preparat som testades framkom obetydlig eller ingen skillnad i anfallsfrekvens jämfört med placebo. I and­ra studier som bygger på dataregister över behandling av stora patientgrupper [16, 17] påvisades en ökad risk för anfall vid behandling med äldre typer av neuroleptika, som klorpromazin, klorprotixen och haloperidol, samt även för klozapin (detta preparat har också andra svåra biverkningar och ingår inte bland förstahandspreparaten). 

Det saknas kontrollerade studier av neuroleptikabehandling av personer med samtidig epilepsi. Observationsstudier av ett begränsat antal patienter ger en bild som stämmer med resultaten från grupperna utan epilepsi, det vill säga att det är låg risk vid medicinering med flertalet preparat som nu är vanliga.

Läkemedelsinteraktioner

Interaktion mellan metylfenidat och antiepileptika beskrivs inte som något kliniskt problem. Däremot är det vanligt med interaktion mellan antiepileptika och läkemedel mot depression och psykos. En del antiepileptika (t ex fenytoin, karbamazepin och oxkarbazepin) inducerar enzymsystem i levern, vilket leder till snabbare nedbrytning av vissa antidepressiva läkemedel och neuroleptika. Antidepressiva läkemedel, särskilt vissa SSRI-preparat, kan hämma metabolismen av enskilda antiepileptika, med behov att kontrollera medicinkoncentrationer när detta är lämpligt och justera doseringen vid behov.

Det finns stora variationer i interaktionsrisk för olika kombinationer av preparat, och en god regel är att alltid kontrollera i till exempel Fass när antiepileptika kombineras med andra läkemedel.

Psykiska biverkningar av antiepileptika

I uppföljningen av personer med epilepsi hör inte bara bedömning av anfallssituationen utan också värdering av psykisk och somatisk hälsa, och för barn att följa den psykomotoriska utvecklingen. Det är angeläget att tidigt upptäcka förändringar i beteende och sinnesstämning. Läkemedel som används vid epilepsi kan orsaka trötthet och koncentrationsstörning [18]. Samma symtombild kan finnas med annan bakgrund, exempelvis kan uppmärksamhetsproblem också vara tecken på otillräcklig behandling av epilepsin. Vissa antiepileptika (som levetiracetam) kan ge förändring av humör och sinnesstämning. Nedstämdhet kan uppkomma under medicinering med antiepileptika, men också när behandling avslutas. Till detta kommer individuell känslighet samt risk för ovanliga, idiosynkratiska biverkningar.

Slutsatser

Risken är liten att anfallssituationen blir förvärrad då personer med epilepsi får medicinering med metylfenidat, SSRI-preparat och flertalet neuroleptika. Dessa begränsade risker måste vägas mot de allvarliga konsekvenser som underbehandling av tillstånd som ADHD, depression och psykos kan ha för personer med epilepsi precis som för andra. Samarbete bör finnas mellan läkare som har ansvar för behandlingen av epilepsi och personal med speciell kunskap om neuropsykologi och barn- respektive vuxenpsykiatri.