Rekommenderad användning för de specifika test som finns för respektive NOAK-läkemedel är begränsad till vissa väl definierade situationer såsom vid följsamhetsfrågeställning och misstänkta läkemedelsinteraktioner, blödning, trombos eller inför invasiva ingrepp [1–4]. Viss kunskap finns om beslutsgränser för vilka plasmakoncentrationer av läkemedlen som kan medföra ökad blödningsrisk, men i övrigt finns främst så kallade exponeringsintervall publicerade som inte är egentliga terapiintervall [5, 6]. Huruvida dosjustering med hjälp av koncentrationsbestämning förbättrar kliniskt utfall för patienten är inte dokumenterat. Detta är ett av skälen till att regelbunden monitorering inte rekommenderas. Specifika NOAK-analyser är nu tillgängliga på många håll i landet och kommer att bli tillgängliga på allt fler sjukhus, eftersom analyserna går att sätta upp på de koagulationsinstrument som används i sjukhuslaboratoriernas dygnet runt-verksamhet. PK(INR) (protrombinkomplex; internationell normaliserad kvot) och APTT (aktiverad partiell tromboplastintid), kan endast användas för att påvisa höga läkemedelskon­centrationer i en akutsituation och då tillsammans med fibrinogenbestämning för att ge en mer generell bild av hemostasen. Flera andra koagulationsanalyser påverkas av pågående NOAK-behandling, till exempel de i en trombofili­utredning, varför provtagning innan behandling insätts är rekommenderad [7-10]. 

Screeninganalyserna PK(INR) och APTT

De globala plasmakoagulationsanalyserna PK(INR) och APTT ger en övergripande bild av plasmakoagulationen och används för att monitorera effekt av antivitamin K (AVK)- respektive heparinbehandling. PK(INR) och APTT påverkas inte bara av dessa läkemedel utan också av NOAK-läkemedlen, leversvikt och K-vitaminbrist. De är enkla test att utföra på både automatiserade koagulationsinstrument och på patientnära utrustning (gäller mätning av protrombintid, se nedan) och finns tillgängliga på de flesta sjukhuslaboratorier. Graden av påverkan av NOAK på PK(INR) och APTT har studerats i tillsatsförsök [11-13]. Den varierar mellan läkemedlen och är beroende av dos, men även av vilken kombination av reagens och instrument som respektive laboratorium använder. I akuta situationer kan PK(INR) och APTT användas som screeningtest för att utesluta överdosering. 

APTT är mer känslig för dabigatranpåverkan i jämförelse med PK(INR). Faktor Xa-hämmande läkemedel påverkar däremot generellt sett PK(INR) något mer än APTT. Vid normal APTT kan låga koncentrationer av alla NOAK-preparat föreligga [2]. Både vid terapeutiska och höga koncentrationer av apixaban kan såväl PK(INR) som APTT vara normala. Högsta NOAK-koncentrationen förväntas uppträda 1,5–3 timmar efter läkemedels­intag (för terapeutiska koncentrationer). Halveringstiden är cirka 12 timmar för samtliga NOAK-läkemedel, och ett högt PK(INR) eller APTT omedelbart före given dos kan tala för överdosering/ackumulering [7, 8]. 

Analyser för mätning av NOAK-effekt

För att koncentrationsbestämma NOAK är vätskekromatografi–tandemmasspektrometri (LC-MS/MS) referensmetod [14-16]. Eftersom tillgängligheten är begränsad rekommenderas i stället de specifika koagulationstesten i första hand (beskrivna nedan och i Tabell 1 och 2) [1, 17, 18]. Förutom att avspegla antikoagulationsgraden är de också möjliga att sätta upp på sjukhuslaboratoriernas koagulationsutrustning och kan tillhandahållas dygnet runt. De kliniska behoven lokalt är viktiga för laboratoriet att få information om för att anpassa analyssortimentet. 

Standardisering mellan metoder saknas, men internationella program för kvalitetssäkring finns, vilket gör det möjligt att jämföra nivåer mellan laboratorier. En korrekt tolkning av resultaten från specifika NOAK-test förutsätter uppgift om tidpunkt för provtagning i förhållande till tidpunkt för senast givna dos. De interindividuella exponeringsintervallen avspeglar variabiliteten i plasmakoncentrationen och är breda för NOAK, vilket försvårar tolkningen av resultatet [1, 19], Tabell 3. Det kan också vara svårt att fastställa avsaknad av NOAK eller koncentration < 30 µg/l, som utgör beslutsgräns för trombolys och viss kirurgi [20]. 

Trombintid för effekt av trombinhämmaren dabigatran

Trombintid kalibrerad med dabigatran kan användas för att ge ett kvantitativt mått på dabigatrankoncentrationen. Analysen P-dabigatran mätt med trombintid besvaras som en masskoncentration i µg/l. Det finns specifika kommersiella och automatiserade metoder, till exempel så kallade dTT (diluted thrombin time)­metoder, för att mäta dabigatrannivån med god överensstämmelse med läkemedelsanalys (LC-MS/MS) utom vid låga terapeutiska koncentrationer [2-4, 21]. Gemensamt för dTT-metoder är att de inte påverkas av Xa-hämmande NOAK, men heparinbehandling kan påverka resultatet. 

Det finns även andra metoder baserade på ecarin eller på kromogena substrat (anti-faktor IIa-aktivitetsmetoder) som ger jämförbar information (Tabell 1) [2, 8]. 

Anti-faktor Xa-aktivitet för effekt av faktor Xa-hämmare

Anti-faktor Xa-aktivitet används framför allt för bestämning av heparins eller lågmolekylärt heparins faktor Xa-hämmande effekt. Det finns kommersiellt tillgängliga kalibratorer för rivaroxaban, apixaban och edoxaban. Med dessa kan metoden ge ett kvantitativt mått på koncentrationen av läkemedlet [2-4]. De specifika analyserna P-rivaroxaban, P-apixaban och P-edoxaban, mätt med anti-Xa-aktivitet, uppvisar ett linjärt samband med plasmakoncentrationen i µg/l [22, 23]. 

Anti-Xa-aktivitetsbestämning vid heparinbehandling besvaras som anti-Xa-aktivitet i kIE/l. Man kan använda en anti-Xa-metod som är kalibrerad för heparin/lågmolekylärt heparin för att utesluta signifikant NOAK-koncentration om patienten står på behandling med en peroral Xa-hämmare (Tabell 2) [7]. Anti-faktor Xa-aktivitetsmetoder kan däremot inte användas för dabigatranmätning.

Andra koagulationsanalyser som påverkas vid NOAK

Specialkoagulationsanalyser. Andra koagulationsanalyser, till exempel flera av dem som ingår i en trombofiliutredning, kan påverkas av samtliga NOAK-läkemedel [2-4, 7]. Metoder för antitrombinbestämning påverkas i olika grad om reagenset är trombin- eller faktor Xa-baserat och är beroende av vilket NOAK-läkemedel patienten står på, det vill säga om läkemedlet är en trombin- eller Xa-hämmare. Om patienten exempelvis behandlas med apixaban och laboratoriet använder ett Xa-baserat antitrombinreagens, så kan antitrombinresultaten bli falskt förhöjda. Detta kan ha betydelse vid diagnostiken av ärftlig antitrombinbrist, men också när antitrombin följs inom intensivvården. 

Man kan också få falskt positivt resultat för förekomst av lupusantikoagulans om patienten står på NOAK-behandling, men olika metoder för lupusantikoagulans påverkas i varierande grad. Lupusantikoagulans har därför föreslagits som ett alternativ till generell screeningmetod för att utesluta förekomst av NOAK [2, 9]. 

För att undvika problem vid tolkning av resultat av koagulationsutredningar rekommenderas att prov tas före insättandet eller efter avslutad behandling. Vid AVK-behandling behöver man vänta med provtagning 4–6 veckor efter avslutad behandling, och för NOAK kortare tid. Erfarenheten är begränsad och beroende av patientens njurfunktion, men minst 2 dygn bör ha gått sedan senaste dos.

Patientnära koagulationsanalyser. Patientnära analysmetodik påverkas också under pågående NOAK-behandling och är tilltalande i situationer såsom vid blödning och trombolysfrågeställning när tidsfaktorn är avgörande [10, 24-31]. Fler patientnära instrument baserade på mätning av protrombintid (Quick-metodik) finns, men antalet publikationer om NOAK-påverkan är begränsat. Analys med Quick-metodik påverkas generellt sett mer av interferens från exempelvis NOAK än sjukhuslaboratoriernas Owren-metodik som används för bestämning av PK(INR). 

Effekten av NOAK har emellertid också studerats på de patientnära koagulationsinstrumenten ACT (activated clotting time, »helblods-APTT«), ROTEM/TEG (viskoelastisk koagulationsmätning) samt på instrument för mätning av trombocytfunktion eller effekt av trombocytaggregationshämmande behandling. Sammanfattningsvis kan man säga att supraterapeutiska koncentrationer av NOAK förväntas påverka medan terapeutiska nivåer inte säkert påverkar de metoder som är baserade på mätning av en koagulationstid. Påverkan är mer ospecifik och det är inte möjligt att monitorera läkemedelseffekten med dessa instrument. 

Andra patientnära metoder för NOAK-mätning är under utveckling, även sådana där test kan göras på urin.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.