NOAK vid ischemisk hjärtsjukdom och perifer ateroskleros

Både trombocyt- och koagulationsaktivering är relevanta för plackruptur och trombotisering vid aterosklerotisk kärlsjukdom, och antikoagulation minskar recidivrisken efter myokardinfarkt [1]. Att kombinera hämning av trombocyter med hämning av koagulation är därför ett lockande koncept, vilket i prövningar av trombocythämning kombinerat med warfarin [2] visats minska risken för död, reinfarkt och stroke efter myokardinfarkt till priset av kraftigt ökad blödningsrisk [2-3]. Flera studier har även under senare år presenterats av trombocythämning i kombination med direktverkande orala antikoagulantia (NOAK).  

NOAK vid akut ischemisk hjärtsjukdom 

Initiala studier syftade till att prova ut lämpliga doser av NOAK att kombinera med trombocythämning. När 3 491 patienter med akuta koronara syndrom i en fas II-studie [4] testade rivaroxaban i doserna 5–20 mg dagligen som tillägg till acetylsalicylsyra (ASA) eller ASA + tienopyridin sågs en dosberoende ökning av risken för kliniskt signifikant blödning (Tabell 1), medan det primära utfallsmåttet död, myokardinfarkt, stroke eller allvarlig återkommande ischemi noterades hos 5,6 procent av rivaroxabanbehandlade jämfört med 7,0 procent av placebobehandlade (P = 0,10, Tabell 1). 

Hos 7 392 patienter med akuta koronara syndrom i APPRAISE-2-studien [5] sågs ingen ytterligare reduktion av primära utfallsmåttet kardiovaskulär död, myokardinfarkt eller ischemisk stroke när apixaban 5 mg × 2 kombinerades med trombocythämmare, me­dan risken för större blödning ökade (Tabell 1). Även risken för fatal och intrakraniell blödning ökade, vilket föranledde att studien avbröts i förtid efter i median 241 dagar. När olika dabigatrandoser som tillägg till dubbel trombocythämning studerades efter myokardinfarkt [6] bekräftades dosberoende ökad risk för större eller kliniskt relevant blödning (Tabell 1).

I ATLAS 2-studien [7] testades rivaroxaban i doserna 2,5 mg × 2 respektive 5 mg × 2 som tillägg till trombocythämmare hos 15 526 patienter med akuta koronara syndrom, varav många fick dubbel trombocythämning under första delen av uppföljningen. Positiva resultat avseende kardiovaskulär död, myokardinfarkt eller ischemisk stroke uppnåddes med båda doserna (Tabell 1), och den lägre dosen var även förenad med lägre kardiovaskulär (2,7 vs 4,1 procent; P = 0,002) och total (2,9 vs 4,5 procent; P = 0,002) dödlighet. Rivaroxaban innebar ökad risk för både större blödning och intrakraniell blödning, men risken för fatal blödning var lägre med 2,5 mg × 2 än med 5 mg × 2 (0,1 vs 0,4 procent; P = 0,04). I GEMINI-ACS-1-studien var blödningsrisken med rivaroxaban 2,5 mg × 2 i kombination med klopidogrel eller tikagrelor hos 3 017 patienter med akuta koronara syndrom likvärdig med risken vid dubbel trombocythämning [8]. Rivaroxaban är i dosen 2,5 mg × 2 registrerat för behandling av akuta koronara syndrom [9], men i europeiska riktlinjer från 2015 [10] avråds från användning hos patienter behandlade med tikagrelor eller prasugrel, medan preparatet kan övervägas för patienter med hjärtinfarkt utan ST-höjning (NSTEMI) med hög ischemirisk och låg blödningsrisk tillsammans med ASA och klopidogrel om tikagrelor och prasugrel ej är tillgängliga. Rivaroxaban upptas dock ej som behandling för akuta koronara syndrom i Socialstyrelsens nationella riktlinjer för hjärtsjukvård [11] eller Svenska kardiologföreningens rekommendationer för behandling av akut kranskärlssjukdom [12].

NOAK vid stabil ischemisk hjärtsjukdom och perifer ateroskleros

Även i studier av NOAK vid stabil aterosklerotisk sjukdom har man kombinerat trombocythämning med en lägre dos av NOAK än vad som används vid de etablerade indikationerna. 

I COMPASS-studien [13-15] omfattande 24 824 patienter med stabil kranskärlssjukdom eller perifer artärsjukdom jämfördes tre olika behandlingar: rivaroxaban 2,5 mg × 2 plus ASA 100 mg × 1, rivaroxaban 5 mg × 2 plus placebo-ASA och slutligen ASA 100 mg och placebo-rivaroxaban × 2 (Figur 1 och 2). Kombinationen av rivaroxaban 2,5 mg × 2 plus ASA 100 mg × 1 reducerade det primära kombinerade utfallsmåttet kardiovaskulär död, myokardinfarkt eller stroke (Tabell 1) och var även förenad med minskad mortalitet jämfört med enbart ASA (3,4 vs 4,1 procent; P = 0,01). Rivaroxaban 5 mg × 2 påverkade däremot inte det kombinerade utfallsmåttet jämfört med enbart ASA. Både kombinationen av rivaroxaban och ASA (3,1 vs 1,9 procent; P < 0,0001, Tabell 1) och enbart rivaroxaban 5 mg × 2 (2,8 vs 1,9 procent; P < 0,0001) var emellertid förenade med ökad risk för större blödning än ASA ensamt. Vanligaste blödningslokalisation var gastrointestinalkanalen. Även i en subgruppsanalys [14] av 7 470 patienter med perifer artärsjukdom eller karotissjukdom i COMPASS-studien visade sig kombinationen av rivaroxaban 2,5 mg × 2 plus ASA 100 mg × 1 reducera det primära kombinerade utfallsmåttet (5 vs 7 procent; P = 0,0047), och även det primära perifer artärsjukdomsrelaterade utfallsmåttet allvarlig kärlhändelse i ben inkluderande amputation (1 vs 2 procent; P = 0,0037). Rivaroxaban 5 mg påverkade där­emot inte heller i denna grupp det kombinerade utfallsmåttet i jämförelse med enbart ASA, men minskade risken för allvarlig kärlhändelse i ben (P = 0,0 46). Liknande mönster som i huvudstudien sågs avseende blödningar.

NOAK efter intervention för perifer artärsjukdom

Riskerna för arteriella trombotiska komplikationer som myokardinfarkt, stroke och allvarlig kärlhändelse i ben är högre hos patienter som genomgått revaskularisering för perifer artärsjukdom än hos de med stabil sjukdom [16-18]. Evidensläget avseende kombinerad trombocythämmande behandling vid perifer artärsjukdom [19] är dock avsevärt sämre än vid kranskärlssjukdom, och aktuella riktlinjer [20] rekommenderar singelterapi med ASA eller klopidogrel vid symtomgivande perifer artärsjukdom förutom under första månaden efter endovaskulär behandling då indikation för dubbel trombocythämning anses föreligga [20]. 

NOAK är dock av intresse även i denna situation, och rivaroxaban har jämförts retrospektivt med warfarin med lovande resultat [21]. Preparatets effekter efter intervention för perifer artärsjukdom testas för närvarande i Voyager PAD-studien (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02504216). I studien har 6 500 ASA-behandlade patienter inom 10 dagar efter infrainguinal öppen eller endovaskulär rekanalisering randomiserats till tillägg av antingen rivaroxaban 2,5 mg × 2 eller motsvarande placebo. Studieinklusion avslutades i december 2017, och under 2019 förväntas resultaten avseende risken för myokardinfarkt, ischemisk ­stroke,­ kardiovaskulär död, akut extremitetsischemi och amputation. I ePAD-studien [22] testades tillägg av antingen edoxaban 60 mg × 1 eller klopidogrel 75 mg × 1 under 3 månader till basterapi med ASA 100 mg × 1 hos 203 patienter som genomgått femoropopliteal endovaskulär intervention. Preliminära 3-månadersresultat avseende blödning och 6-månadersresultat avseende restenosering [23] indikerar inga signifikanta skillnader, men resultaten är i februari 2018 ej definitivt publicerade. Vid sökningar i ClinicalTrials.gov i februari 2018 fås heller inga relevanta träffar då sökorden »peripheral arterial disease« kombineras med apixaban eller dabigatran.

Sammanfattning och framtidsperspektiv

Under de 10 år som gått sedan introduktionen av NOAK i svensk sjukvård har preparaten etablerats som förstahandsbehandling vid både förmaksflimmer och venös tromboembolism. Sannolikt kommer NOAK under den kommande 10-årsperioden att finna sin plats även i behandlingen av patienter med andra sjukdomsgrupper, som till exempel efter intervention för perifer artärsjukdom, och då i första hand i lågdos kombinerat med trombocythämning hos patienter vilka uppfattas ha låg blödningsrisk.