NOAK vid klaffsjukdom – bara i särskilda fall

NOAK är i dag inte rekommenderade vid klaffsjukdom; för samtliga preparat begränsas behandlingen vid förmaksflimmer till gruppen med icke-valvulärt förmaksflimmer. Begreppet valvulärt förmaksflimmer är inte väldefinierat, och vilka grupper av klaffsjukdom som ska ingå har förändrats över tid. Därmed bör inte alla patienter med klaffsjukdom exkluderas från behandling med NOAK. Inom området primär klaffsjukdom är NOAK inte ett alternativ i dag, men det pågår några studier med faktor Xa-hämmare som studerar nyttan vid klaffsjukdom utan förmaksflimmer. 

Förmaksflimmer och klaffsjukdom

Förmaksflimmer är vanligt vid klaffsjukdom, och vid exempelvis aortastenos så delar sjukdomarna ett flertal riskfaktorer. I samband med perkutan aortaklaff­implantation (TAVI, transcatheter aortic valve implantation) varierar förekomsten av förmaksflimmer, och i vissa material har så många som hälften av patienterna diagnosen förmaksflimmer [1]. Det omvända gäller också: i en registerstudie av förmaksflimmer där 9 europeiska länder deltog hade 63,5 procent en klaffsjukdom [2]. Dessa resultat indikerar att det är angeläget att våra definitioner av icke-valvulärt och valvulärt förmaksflimmer förtydligas för att underlätta valet av antikoagulantia. 

Definitionen av icke-valvulärt förmaksflimmer har förändrats sedan början av 2000-talet. I de senaste amerikanska riktlinjerna beskrivs icke-valvulärt förmaksflimmer som avsaknad av reumatisk mitralklaffsjukdom, klaffbevarande mitralklaffkirurgi eller förekomst av klaffprotes [3]. De europeiska riktlinjerna definierar icke-valvulärt förmaksflimmer som avsaknad av reumatisk klaffsjukdom, framför ­allt mitralisstenos, eller förekomst av klaffprotes [4]. 

I förmaksflimmerstudierna exkluderades patienter med signifikant mitralisstenos eller klaffprotes. Förekomsten av minst måttlig klaffsjukdom i de fyra förmaksflimmerstudierna varierade mellan 13,1 och 26,4 procent [5-8]. Vanligast var insufficiensvitier, med mitralisinsufficiens på första plats. I samtliga studier var patienterna med klaffsjukdom äldre, hade fler komorbiditeter och högre CHADS₂-poäng. I en metaanalys av de fyra studierna fann man ingen skillnad i incidens av stroke/systemisk emboli eller intracerebral blödning mellan grupperna med och utan klaffsjukdom. Gruppen med klaffsjukdom hade en ökad mortalitet och en ökad förekomst av allvarliga blödningar [9]. Den relativa effekten av NOAK jämfört med warfarin kvarstod i gruppen med klaffsjukdom jämfört med gruppen utan klaffsjukdom. I en retrospektiv analys av ROCKET-AF-studien analyserade man de signifikanta klaff­sjukdomarna var för sig och fann att patienter med aortastenos hade en högre risk för ischemisk stroke/systemisk emboli jämfört med gruppen utan signifikant klaffsjukdom. Risken för ­stroke var högre i aortastenosgruppen än i grupperna med mitralisinsufficiens [10]. 

I förmaksflimmerstudierna var det få patienter som hade genomgått tidigare klaffkirurgi. Det saknas i dag tillräckligt stora studier där NOAK och warfarin jämförts hos patienter med förmaksflimmer som också har en biologisk aortaklaff efter öppen kirurgi, och samma problem gäller TAVI [1, 11]. Den kliniska erfarenheten av warfarin som antikoagulantium postoperativt och under första tiden efter ingreppet är stor, och warfarin rekommenderas till dess att kunskapsläget om NOAK tidigt efter aortaklaffsintervention ökat. När det gått längre tid efter aortaklaffsintervention (minst 3 månader) och förmaksflimret är indikationen för antikoagulantia kan NOAK vara ett alternativ [1, 12]. 

I ett nyligen publicerat konsensusdokument från Europeiska kardiologföreningen föreslår man att begreppet valvulärt förmaksflimmer ska fasas ut, då det är otydligt och ger utrymme för olika tolkningar. I stället föreslås användning av en uppdelning i typ 1- och typ 2-klaffel kategoriserat efter vilken typ av orala antikoagulantia som rekommenderas [13]. Detta kan förenkla val av antitrombotisk behandling, men samtidigt behövs ytterligare forskning om de olika typerna av klaffsjukdom vid förmaksflimmer, där exempelvis studier på mitralisstenos och antikoagulatia är få.

Klaffproteser 

Mekanisk klaffprotes. Mekaniska klaffproteser är associerade med en högre risk för klafftrombos än biologiska proteser. Den årliga risken varierar och uppskattas till 0,1–5,7 procent [14]. Incidensen är beroende av protesens anatomiska lokalisation: mitralisposition ökar risken jämfört med aortaposition, och högersidiga klaffproteser ökar risken för trombos jämfört med vänstersidiga [15, 16]. Typ av protes och tiden efter kir­urgi betraktas också som faktorer som ökar risken för trombos.

RE-ALIGN-studien är den enda studie där NOAK (dabigatran) jämförts med warfarin vid mekanisk klaffprotes [17]. RE-ALIGN var en fas II-studie där det primära utfallsmåttet var dalkoncentrationen av dabigatran. Sekundärt studerades effekt och säkerhet. Två grupper av patienter inkluderades: de som inom 7 dagar opererats med mekanisk aorta- eller mitralklaffprotes samt de som opererats med mitralklaffprotes mer än 3 månader tidigare. Den initiala dosen av dabigatran styrdes av njurfunktionen, och till skillnad från i förmaksflimmerstudien så analyserades koncentrationen av dabigatran vid flera tillfällen. Man eftersträvade en läkemedelskoncentration motsvarande de nivåer som enligt RE-LY-studien visats skydda mot tromboemboliska komplikationer, och dosen justerades vid låga koncentrationer [18]. Studien bröts i förtid på grund av en ökad förekomst av tromboemboliska händelser och blödningar i dabigatrangruppen. 

Koagulationsaktivering vid mekanisk klaffprotes är komplex, och både den externa vägen via vävnadsfaktor (tissue factor) och den interna vägen via kontakt­aktivering är involverade. Warfarin har här fördelar genom sin hämmande effekt i olika steg, medan dabigatran endast hämmar slutsteget trombin, vilket kan vara otillräckligt. Eftersom risken för blödning ökade i studien är en ökad dabigatrandos inget alternativ. 

Att studera en faktor Xa-hämmare är teoretiskt intressant då den hämmar koagulationen inducerad både via den externa och interna vägen i ett tidigare skede än dabigatran. I en djurmodell med mekanisk klaffprotes har man visat att apixaban minskade trombosutveckling och gav färre blödningar än warfarin [19]. Det pågår i dag inga kliniska studier av behandling med NOAK vid mekanisk klaffprotes; både trombin- och faktor Xa-hämmare är kontraindicerade som antitrombotisk behandling till denna patientgrupp.

Biologiska klaffproteser. Dagens riktlinjer för antitrombotisk behandling vid biologisk klaffprotes baseras på låg evidensgrad, och både trombocythämmande behandling och orala antikoagulantia i form av warfarin under de första 3 månaderna är rekommenderat [20]. Detta har lett till att vi i Sverige har olika behandlingsstrategier för denna patientgrupp. Under senare år har retrospektiva studier beskrivit att förekomsten av klafftrombos kanske inte är så låg som vi tidigare trott och att det finns en koppling till klaffdegeneration [21]. 

I registerbaserade studier där man undersökt klaffprotesen med datortomografi efter aortaklaffintervention fann man att 12 procent i gruppen som behandlats med TAVI och 4 procent i gruppen som fått en biologisk protes via öppen toraxkirurgi hade nedsatt klaffbladsrörlighet [22, 23]. Bland patienterna i gruppen som behandlades med antikoagulantia var nedsatt klaffbladsrörlighet mindre vanlig än hos patienterna i gruppen som behandlades med dubbel trombocythämning. NOAK var lika effektivt som warfarin i denna registerstudie. 

Det pågår nu 2 studier där NOAK jämförs med trombocythämmande behandling efter TAVI hos patienter utan annan indikation för antikoagulantia. I GALILEO-studien inkluderas patienterna under vårdtiden efter TAVI och randomiseras till rivaroxaban 10 mg × 1 kombinerat med ASA eller ASA kombinerat med klopidogrel i 3 månader och därefter singelbehandling med rivaroxaban eller ASA. Det primära utfallsmåttet är en kombination av död, stroke, hjärtinfarkt, klafftrombos, lungemboli och djup ventrombos [24]. Studien har nyligen avslutats i förtid efter rekommendation av säkerhetskommittén på grund av ett ökat antal händelser i rivaroxabangruppen. Slutresultaten är ännu inte publicerade

I ATLANTIS-studien jämförs apixaban 5 mg × 2/2,5 mg × 2 med standardbehandling efter TAVI. Det kombinerade utfallsmåttet inkluderar död, hjärtinfarkt, stroke, systemisk emboli, klafftrombos, djup ventrombos, lungemboli och livshotande allvarlig blödning. Rekrytering i studien pågår och beräknas vara klar 2019 [25]. Båda dessa studier kommer att ge oss viktig information om nytta kontra risk med NOAK-behandling vid biologisk klaffprotes i aortaposition utan annan indikation för antikoagulantia där retrospektiva studier talar för att dessa patienter har en ökad risk för tromboser som i förlängningen kan påverka protesfunktionen och risken för stroke. Någon motsvarande studie där NOAK jämförs med annan antitrombotisk behandling efter öppen kirurgi med biologisk aortaklaffprotes saknas.

Sammanfattning

Sammanfattningsvis så kommer med hög sannolik begreppet valvulärt förmaksflimmer att revideras och förtydligas och fler patienter med klaffsjukdom och förmaksflimmer kommer att behandlas med NOAK som strokeprofylax. Resultaten från de pågående studierna med NOAK efter TAVI i gruppen utan förmaksflimmer kommer att ge oss viktig information om antikoagulantia vid biologiska klaffproteser i aortaposition och säkerhetsinformation kring tidsaspekten på behandling. Huruvida resultaten kan extrapoleras till biologiska aortaklaffproteser efter öppen kir­urgi är i dag oklart, och fler studier kommer att behövas. Behovet av studier för att förbättra kunskapen om NOAK vid biologiska klaffproteser i annan anatomisk position är stort. För patienter med mekanisk klaffprotes eller signifikant mitralisstenos kommer inte NOAK att vara något alternativ till warfarin under en överskådlig framtid.