Gikt och hyperurikemi starkt associerade med folksjukdomar

Den mest kända bilden av gikt är akut påkommen svår smärta i stortåns grundled, så kallad portvinstå. Historiskt har sjukdomen betraktats som ett adelsmärke, ett tecken på välstånd, varför följder utöver smärta knappast har uppmärksammats. Det återspeglas i detta citat från London Times år 1900 [1]:

»The common cold is well named – but the gout seems instantly to raise the patient’s social status.«

På senare tid ser vi att gikt inte begränsar sig till de översta samhällsskikten utan finns i såväl slott som koja, eller för att citera den engelska satirtidskriften Punch år 1964 [1]:

»In keeping with the spirit of more democratic times, gout is becoming less upper-class and is now open to all […] It is ridiculous that a man should be barred from enjoying gout because he went to the wrong school.« 

Då gikt drabbar en ansenlig del av Sveriges vuxna befolkning finns fog för att beskriva konsekvenser av gikt och hyperurikemi. I denna framställan har vi valt att lägga fokus på risk förknippad med sjukdom i hjärta–kärl och njure, det metabola syndromet och neurodegenerativa sjukdomar.

Samsjuklighet vid gikt och hyperurikemi

Gikt är starkt associerad med samsjuklighet för många sjukdomar. I en studie från 2015 fastslås en klart ökad samsjuklighet avseende diabetes, hypertoni, hjärtsvikt, alkoholism, njursjukdom och cancer hos Stockholms alla individer med gikt, kvinnor som män [2]. I Västra Götalandsregionen identifierades samsjuklighet hos alla patienter med gikt vid tiden för första diagnos mellan 2006 och 2012. Utöver ovan nämnda tillstånd sågs också en klart högre förekomst av psoriasis, organtransplantation, förmaksflimmer, stroke och KOL (Figur 1) [3]. Flera studier har också påvisat ökad förekomst av cancer vid gikt [4-6]. I en studie från Danmark 2018 påvisas en klar riskökning för njurcancer [7], något som vi också funnit i Västra Götalandsregionen [opubl data; 2019]. Dödligheten hos individer med gikt har i flera studier visats vara klart förhöjd [8, 9]. Urat uppvisar ett u-format samband med död, det vill säga både låga och höga värden är förknippade med ökad mortalitet [10]. Ökad dödlighet vid gikt och hyper­urikemi förklaras till stor del av samsjuklighet, medan låga uratvärden kan återspegla kakexi då urat är starkt kopplat till kroppsvikt.

Hyperurikemi och hjärt–kärlsjukdom

Urat är starkt associerat till hypertoni. I djurstudier har induktion av hyperurikemi lett till hypertoni, och efterföljande uratsänkande behandling har normaliserat blodtrycket [11-13]. Incipient hypertoni hos tonåringar har behandlats framgångsrikt med uratsänkande läkemedel [14, 15]. Ett starkt samband mellan urat, typ 2-diabetes och det metabola syndromet är känt sedan länge. Urat kan ge upphov till fettinlagring och insulinresistens, vilka är patogenetiska mekanismer vid dessa tillstånd [16]. Det finns vidare en stark association mellan urat och kardiovaskulär sjukdom i stort, men det har varit svårt att tydligt påvisa ett kausalsamband då fynden ofta har förklarats av stark koppling mellan urat och andra riskfaktorer för hjärt–kärlsjukdom. I exempelvis Framingham-studien försvann sambandet mellan urat och hjärt–kärlhändelser då man justerade för traditionella riskfaktorer [17]. Vad händer då om man behandlar med uratsänkande läkemedel och eliminerar hyperurikemi? I en meta­analys av Bredemeier et al med sammanlagt 1 031 patienter konkluderade man att det kunde finnas en måttlig skyddande effekt av uratsänkning med xantinoxidashämmare avseende risk för hjärt–kärlhändelser [18]. 

Epidemiologiska studier som använt så kallad mendelsk randomisering har också studerat sambandet mellan urat och hjärt–kärlsjukdom. Vid mendelsk randomisering använder man kända genvariationer för en variabel (i det här fallet hyperurikemi) och ett utfall (i det här fallet hjärt–kärlsjukdom) för att påvisa eventuella kausala effekter [19]. Ett kausalt samband mellan genetiska prediktorer för hyperurikemi och utfallen hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom eller ­stroke har inte gått att påvisa med studier som använt mendelsk randomisering [20, 21]. Sålunda kan man konstatera att frågan inte är helt utredd. ALL-HEART är en pågående prospektiv studie som undersöker effekten av allopurinol med doser från 100 till 600 mg/dag beroende på njurfunktion på hjärt–kärlhändelser hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom och hyperurikemi, och studien kommer förhoppningsvis att bringa klarhet i denna fråga [22]. 

Gikt och hjärt–kärlsjukdom

Hyperurikemi är en förutsättning för gikt, men det tillkommer också andra riskfaktorer för hjärt–kärlsjukdom att ta hänsyn till, exempelvis varierande grad av inflammation och ett ökat bruk av läkemedel med olika effekter på hjärta–kärl, som kolkicin, kortison och NSAID. Associationen till hjärt–kärlsjukdom är starkare för gikt än för hyper­urikemi. Det finns ett flertal studier som påvisar ökad risk för koronar hjärtsjukdom och hjärtdöd hos patienter med gikt [8, 23, 24]; i den tidigare nämnda Framingham-studien faller gikt ut som en oberoende riskfaktor för koronar hjärtsjukdom hos män, även efter justering för traditionella riskfaktorer [17]. Ett flertal studier har undersökt effekt av uratsänkning med allopurinol när risk för hjärt–kärlsjukdom vid gikt föreligger [18, 25-35]. De flesta är kohortstudier och har visat starkt skiftande resultat med allt från ingen till skyddande effekt. 

Kan inflammation förklara associationen mellan gikt och hjärt–kärlsjukdom? I den randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade CANTOS-studien undersökte man effekten av att blockera det proinflammatoriska cytokinet IL-1β med en monoklonal antikropp, kanakinumab, på ett sammansatt utfallsmått bestående av hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död [36]. Det inkluderades totalt 10 061 personer med tidigare hjärtinfarkt och högkänsligt CRP ≥ 2 mg/l, och efter 48 månaders uppföljning visade sig IL-1β-blockad signifikant reducera risken för en ny hjärt–kärlhändelse med 15 procent (95 procents konfidensintervall 0,74–0,98, P = 0,021) [36]. IL-1β-blockad är också ett mycket verkningsfullt sätt att behandla inflammation vid gikt. Det finns två tillgängliga preparat för IL-1β-blockad i Sverige dag i (anakinra och kanakinumab), men deras användning är begränsad, inte minst till följd av preparatens höga priser och det faktum att det finns flera goda alternativ. 

Således finns starka associationer och likheter i patofysiologi mellan hyperurikemi och gikt å ena sidan och hjärt–kärlsjukdom å den andra, och interventionsstudier med uratsänkande behandling ger visst stöd för ett orsakssamband, medan studier gjorda med mendelsk randomisering talar emot ett sådant.

Metabola syndromet

Det metabola syndromet definieras av övervikt, hypertoni, diabetes och lipidrubbningar. Urat kan ha en patogenetisk roll i de tre sistnämnda medan BMI snarare är en prediktor för hyperurikemi och gikt. Samtliga dessa tillstånd är klart överrepresenterade hos patienter med gikt. Vidare predicerar högre nivåer av urat framtida metabolt syndrom [37]. Uratsänkande behandling minskar insulinresistens [38], och viktnedgång sänker signifikant risken för incident gikt. Både BMI och midjeomfång har visat sig kunna predicera risk för insjuknande i gikt i en studie från Skåne 2019 [39]. Detta har också tydligt visats i den svenska SOS-studien, där effekter av bariatrisk kirurgi (viktminskning) gett en minskning i giktincidens på 40 procent hos patienter med svår fetma [40]. Detta samband har också påvisats i en mendelsk randomiseringsstudie där genetiska prediktorer för högre BMI var associerade med ökad risk för gikt och hyper­urikemi [41]. Å andra sidan har samband mellan typ 2-dia­betes och urat inte kunnat påvisas i studier med mendelsk randomisering [42]. Det finns således starka associationer mellan komponenter i det metabola syndromet och gikt respektive hyperurikemi, där sambandet med övervikt är mest välbelagt.

Njursjukdom 

Försämrad njurfunktion leder i de flesta fall till hyper­urikemi och följaktligen en ökad risk för gikt, och därigenom är kronisk njursjukdom klart överrepresenterad hos personer med gikt [43]. Höga uratvärden har visats kunna predicera njurfunktionsnedsättning, och urat kan i sig vara skadligt för njuren. Giktnefropati är en kronisk tubulointerstitiell nefrit orsakad av deposition av uratkristaller och efterföljande inflammation, ärrbildning och funktionsnedsättning [44]. Vid tumörlyssyndrom ger ett omfattande cellsönderfall mycket höga uratvärden, och snabb uratsänkande terapi är nödvändig för att rädda njurfunktionen [45]. 

Urat är inte ensam riskfaktor för njurpåverkan hos individer med gikt. Ett ökat intag av NSAID och ökad förekomst av diabetes och hjärt–kärlsjukdom kan ­också bidra till sämre njurfunktion. Har då uratsänkande behandling någon effekt på kronisk njursjukdom/njurfunktionsförlust? Resultaten här är motstridiga med studier som visar både positiva och negativa resultat [46-48]. Två prospektiva studier som prövar behandling med allopurinol med mål att bromsa njurfunktionsnedsättning hos patienter med typ 1-diabetes [49] respektive kronisk njursjukdom [50] väntas publicera resultat under 2020. Om dessa skulle stödja en njurskyddande effekt av uratsänkande terapi kan det bli ett viktigt och billigt komplement i behandlingen av stora patientgrupper. 

Gikt, urat och neurodegenerativa sjukdomar

Individer med gikt drabbas av demens i lägre utsträckning [51]. Den förhärskande förklaringen bygger på att urat är den viktigaste antioxidanten hos människa. Vidare predicerar låga uratnivåer neurodegenerativa sjukdomar såsom parkinson och ALS [52, 53]. Flera behandlingsstudier med urathöjande behandling vid parkinson pågår. I en metaanalys av tvärsnittsstudier ses en skyddande effekt av högre uratnivå mot risken att utveckla alzheimer, men ingen effekt på vaskulär demens [54]. Det finns tre longitudinella studier som undersöker sambandet mellan urat och demensrisk. Rotterdam-studien har visat skyddande effekt av urat mot risken att utveckla demens justerat för kardiovaskulära riskfaktorer; dock skiljde studien inte på olika typer av demens [55]. I motsats till detta fann den franska Three-city Dijon-studien en signifikant ökad risk för vaskulär demens vid högre urat, men endast en trend avseende alzheimer och högre urat [56]. Vi publicerade nyligen den tredje studien baserad på data från Kvinnostudien i Göteborg, där 1 500 kvinnor följts upp från 1968 till 2012 avseende demens, och där har vi påvisat en skyddande effekt av urat mot utveckling av både alzheimer och vaskulär demens (Tabell 1) [57]. 

Mendelska randomiseringsstudier som undersökt sambandet mellan genetiska prediktorer för urat och risk för alzheimer har inte funnit något samband [58-60]. Således är kunskapsläget fortsatt oklart. Om urat »skyddar mot« neurodegenerativa sjukdomar skulle det kunna ha implikationer på målvärden för urat vid förebyggande giktbehandling, åtminstone i vissa riskgrupper. I de svenska riktlinjerna för behandling av gikt från 2016 rekommenderas ett målvärde för urat på 360 µmol/l [61]. Det är i nuläget inte möjligt att uttala sig om vilka nivåer som skulle kunna innebära en ökad risk. Denna fråga har potentiellt betydande kliniska implikationer för stora patientgrupper i stort behov av bra behandling.

Gikt och sjukskrivning

I en studie från Västra Götalandsregionen identifierades alla individer i regionen i arbetsför ålder med incident gikt mellan 2003 och 2009 och jämfördes med matchade (ålder och kön) befolkningskontroller utifrån demografi, samsjuklighet och arbetsfrånvaro. Individer med gikt uppvisade en signifikant högre sjukfrånvaro de första tre åren jämfört med kontroller, 22 respektive 14 procent (P < 0,0001) [62]. I en subanalys av de individer som inte var sjukskrivna året före sin giktdiagnos men blev det därefter analyserades prediktorer för ny sjukskrivning, varvid gikt visade sig vara en oberoende riskfaktor tillsammans med njursjukdom, alkoholism, utbildningsnivå, arbetslöshet och tidigare sjukskrivning (Figur 2) [62]. Nedsatt funktion till följd av upprepade giktattacker kan förklara ökad sjukskrivning, men gikt ger också en klar riskökning för depression [63], och yrke och livsstilsfaktorer kan vara ytterligare bidragande orsaker.

Konklusion

Gikt och hyperurikemi är starkt associerade med stora folksjukdomar (Figur 3). Mycket talar för att behandling av hyperurikemi skulle påverka flera av dessa gynnsamt. I dag är behandlingsmålet frihet från gikt, men i morgon skulle det kunna vara frihet från sjukdom i hjärta–kärl och njure.