Blodkomponenter och helblod – så framställs och används de

I Sverige saknas en nationell blodorganisation. Blodverksamheter styrs regionalt och lokalt på motsvarande sätt som övriga sjukhuskliniker, vilket medför att rutiner för produktion och användning varierar.

De regelverk som styr blodverksamheterna är lag om blodsäkerhet (SFS 2006:496) [1], EU-direktiv 2002/98/EG [2] med tillhörande bilagor och Socialstyrelsens föreskrifter, som är en svensk tolkning av EU-direktivet, om blodverksamhet (SOSFS 2009:28) och om transfu­sion av blodkomponenter (SOSFS 2009:29) [3]. Inspektionen för vård och omsorg (Ivo) ger tillstånd att bedriva blodverksamhet och utövar tillsyn över verksamheterna vartannat år. Läkemedelsverket inspekterar de delar som ingår i framställning av plasma som, enligt god tillverkningssed (GMP), levereras för läkemedelstillverkning (LVFS 2006:16) [4]. 

Närmare 4 procent av befolkningen är registrerade blodgivare i Sverige, varav 2 procent gav blod under 2019. 2019 genomfördes ca 400 000 erytrocyt­transfusioner, knappt 50 000 plasmatransfusioner och 50 000 trombocyttransfusioner [5]. Majoriteten av blodkomponenterna framställs från helblodstappningar, men även aferesgivning av specifika blodkomponenter sker. Helblod som produkt har börjat efterfrågas vid stora blödningar prehospitalt och är introducerad vid ambulanshelikopter i några regioner. Allt blod som tappas testas för hepatit B-antigen (HBsAg) och antikroppar mot hepatit C, antikroppar mot hiv och hiv-antigen (p24) samt syfilis. Nukleinsyratest (nucleic acid test, NAT) för hepatit B-virus, hepatit C-virus och hiv är ett krav i de flesta länder, men har inte varit det hittills i Sverige. Vid nyanmälan testas blodgivarna dessutom för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen (HBc) och mot humant T-cellslymfo­tropt virus typ I och II (HTLV-I/II). 

Framställning, innehåll, förvaring av blodkomponenter

Helblod från blodgivare delas genom centrifugering upp i erytrocyter, plasma och lättcellskoncentrat (buffy coat) som innehåller leukocyter och trombocyter (Figur 1, Fakta 1 och 2) [6].

Leukocytreducering har utförts sedan mitten av 1990-talet och successivt införts i de olika regionerna, och i dag leukocytreduceras alla blodkomponenter i Sverige. Det innebär att blodkomponenterna eller helblodet har filtrerats för att minska kvarvarande leukocyter till < 1 × 10⁶ leukocyter/enhet. Leukocytreducerade blodkomponenter innebär minskad risk för HLA-immunisering, transfusionsreaktioner och överföring av cytomegalovirus (CMV).

Patogenreducering kan göras med olika tekniker i samband med framställning. Ett kemiskt ämne tillsätts som vid bestrålning med UV-ljus inaktiverar DNA/RNA och medför att de flesta virus, bakterier och parasiter oskadliggörs [7]. Patogenreducering medför även inaktivering av leukocyter och minimerar risken för transfusionsassocierad transplantat kont­ra värd-sjukdom (TA-GVHD). Patogenreducering av trombocyter och plasma har använts under många år i olika omfattning. Teknik för patogenreducering av erytrocyter är under utprövning. I Sverige utförs rutinmässig patogenreducering av trombocyter på ett flertal sjukhus och på vissa sjukhus även av plasma [5]. OctaplasLG (Octapharma) är en poolad plasmaprodukt, registrerad som läkemedel. Den är patogeninaktiverad med solvent/detergent-teknik och ytterligare testad för virus. Risken för allergiska reaktioner är lägre än för färskfryst plasma [8]. I Norge och Finland används enbart OctaplasLG vid plasmatransfusioner.

Tillsatslösning till erytrocyter, SAGM (natriumklorid, adenin, glukos och mannitol), utvecklad i Uppsala, möjliggör förvaring i upp till 6 veckor i blodkyl (2–6 °C) [9]. SAGM är standardlösning i Europa, men även and­ra tillsatslösningar används [10].

Tillsatslösningar för trombocyter utvecklades på 1980-talet med syftet att minska plasmainnehållet för att minska risken för allergiska reaktioner och innehåll av ABO-antikroppar. Det viktigaste är tillförsel av acetat som används vid metabolismen, och den enklaste formen av tillsatslösning utgörs av natriumklorid, citrat och acetat. Tillsats av kalium, magnesium och fosfat medför bättre bibehållen kvalitet under förvaring. En miniminivå av ca 30 procent plasma behövs för tillgång till glukos, eftersom en mindre del av trombocyternas metabolism utgörs av glykolys även i närvaro av acetat.

Indikationer för transfusion av olika blodkomponenter 

Erytrocytkoncentrat transfunderas för att öka syrgastransport. Oftast anges transfusionsgräns vid Hb < 70 g/l. Hos patienter med kroniska och akuta ischemiska hjärtsjukdomar rekommenderas oftast en högre transfusionsgräns, > 80 g/l, men evidensen är oklar [11]. Detta gäller även vid traumatiska hjärnskador. Primär hemostas kan förbättras genom att högre Hb, 80–90 g/l, ökar trombocyternas förskjutning mot kärlendotelet (margination) och trombocytrullningen längs endotelet ökar. Lägsta tolererbara Hb utgår oftast från fallserier där patienter nekat att ta emot transfusion. Vid Hb < 50 g/l ökar mortaliteten hos sådana patienter i akuta situationer [12]. Vid kronisk normovolemisk icke symtomatisk anemi tolereras Hb på 70 g/l [12]. Inom den palliativa vården har Hb-värden efter transfusion > 100 g/l minskat trötthet och dyspné [13]. 

Plasma bör ges tidigt vid traumatisk blödning och rekommenderas i akuta blödningspaket i proportionen 1:1 till erytrocyter [14]. Plasma kan motverka akut traumaassocierad koagulopati (ATC) och kan ha en glykokalyxskyddande effekt. Detta är dock fortfarande ett forskningsområde [15]. Även vid andra stora blödningar ingår plasma i transfusionsbehandling, målstyrt eller i blödningspaket. Octaplas är registre­rat som läkemedel men hanteras av blodcentraler och bör övervägas vid allergiska reaktioner på plasma och i situationer där upprepade transfusioner behövs, på grund av lägre risk för allergiska reaktioner [8]. Octaplas används till exempel vid plasmaferesbehandling av trombotisk trombocytopen purpura (TTP) för att restituera ADAMTS-13. Plasma har också använts för att tillföra antitrombin vid heparinresistens inför hjärt–lungmaskinkirurgi, men bör utbytas mot antitrombinkoncentrat. Kapillärläckagesyndrom med stora exsudatförluster och akut disseminerad intravaskulär koagulopati (DIC), speciellt vid hypovolemi, är också indikationer för plasma för att motverka/behandla koagulopati [16, 17]. Fortfarande finns en överanvändning vid lätt förhöjda PK/APTT, < 1,5 × normalvärde, men även vid PK/APTT > 1,5 × normalvärde utan blödningsrisk [18, 19]. 

Trombocytkoncentrat används för att motverka blödningskomplikationer inom den hematologiska cancersjukvården – profylaktisk trombocyttransfusion. Andra stora områden är hjärtkirurgi och intensivvård, då oftast för att behandla pågående blödning – terapeutisk trombocyttransfusion. Trombocytkoncentrat ingår också i traumapaketet. Riktlinjer för trombocyt­transfusion är oftast inriktade på lägsta trombocytantal som tillser adekvat hemostas in vivo, vilket inte alltid är lätt att mäta/uppskatta [14]. Nedsatt trombocytfunktion, inte minst i samband med olika trombocythämmande läkemedel som ADP-hämmare och ASA, kan behöva reverseras med trombocytkoncentrat oavsett trombocytantal. I Fakta 3 sammanfattas några rekommendationer kring trombocyttransfusion från senast publicerade internationella riktlinjer [20]. 

Indikationer för transfusion med helblod

Att kunna ge tidig och rätt typ av transfusion vid massiv blödning [21] är av yttersta vikt för överlevnad [22]. Erfarenheter från krigen i Irak och Afghanistan visade att nästan en fjärdedel av dödsfallen hade kunnat undvikas med tidig transfusion [23] och att dödligheten ökar med 5 procent för varje minut som massiv transfusion fördröjs [24]. En överväldigande majoritet (86 procent) av blödande patienter prehospitalt dör inom 6 timmar, och mediantiden avseende mortalitet är lägre än 3 timmar [25].

Under Koreakriget återupptogs blod- och plasmaprogram från andra världskriget [26] med runt 400 000 transfunderade enheter helblod, och under Vietnamkriget ca 38 000 enheter helblod per månad [27]. Trots god överlevnad och få påvisade transfu­sionsreaktioner med helblod så var konsensus fortfarande att blodförluster upp till halva blodvolymen kunde ersättas med kristalloider [28]. 

I dag genomförs prehospital, civil helblodstransfusion av enheter i Israel, Nya Zeeland, USA, Norge samt Sverige (Västra Götalandsregionen samt Region Värmland) [29, 30]. 

Indikationer för att ge helblod och plasma vid ambulanshelikoptern, Västra Götalandsregionen, är klinisk misstanke om eller fynd av massiv pågående blödning i kombination med bortfall av radialispuls eller påverkad medvetandegrad hos patient utan skallskada. Målsättningen är att upprätthålla ett systoliskt blodtryck på 80–90 mm Hg och vid skallskada ≥ 110 mm Hg hos vuxen patient [31]. 

Det helblod som används i Sverige tas fram från givare med RhD-negativ blodgrupp O med låga titrar av anti-A och anti-B. Helblodet filtreras genom ett leukocytreducerande och trombocytsparande filter innan det lämnas ut till ambulanshelikoptern. 

I en rekonstituerad påse med komponenter (erytrocytkoncentrat, plasma och trombocyter) är såväl hematokrit som trombocytantal samt antalet koagulationsfaktorer avsevärt lägre än i helblod [32], och antalet tillsatser är upp till 3 gånger så stort [33]. In silico-studier visar även tydligt på en utspädande effekt av komponentterapi jämfört med helblod [34]. 

I helblod som förvaras kallt bibehåller de koagulativa komponenterna i plasma > 50 procent av sin aktivitet i över 14 dagar, och trombocytfunktionen är acceptabel i åtminstone 14–15 dagar [35]. 

Det finns i dag inga stora prospektiva randomiserade studier av hög kvalitet genomförda, men det finns flera studier som talar för att helblod är säkert, kan ge förbättrad koagulation och minska transfusionsmängden samt i viss mån även mortaliteten [36, 37]. 

I USA pågår en pilotstudie (PPOWER) där man jämför behandling med blodkomponenter pre- samt intrahospitalt med en kedja med helblod. Ett nystartat nordiskt samarbete mellan prehospitala läkarbemannade enheter under ledning av ambulanshelikoptern i Västra Götalandsregionen planerar att genomföra en prospektiv studie de närmaste åren.

Diskussion

Blodtransfusioner är en vanlig medicinsk behandling inom de flesta specialiteter, men med stor varia­tion i användning, och omfattande klinisk uppföljning och utvärdering har hittills saknats [38]. Från forskningsdatabasen SCANDAT (Scandinavian donations and transfusions database) [39] har det dock publi­cerats många artiklar, nyligen om transfusionsmönster i Sverige under 10 år [40] och inom obstetrik [41]. Det finns publicerade svenska riktlinjer gällande stor blödning [42], och där är den generella rekommendationen att man bör vara tidig och offensiv med att ordinera blodkomponenter, erytro­cyter, plasma och trombocyter i proportionen 4:4:1 eller målstyrt. Balanserad ersättning minskar det totala antalet blodtransfusioner och mortalitet [43]. En begränsande faktor är tillgång till alla blodkomponenter vid akuta blödningar på mindre sjukhus. Blodprodukter prehospitalt är införda och under utvärdering på flera ställen. Helblod som innehåller erytrocyter, plasma och trombocyter efterfrågas mer och mer vid akut stor blödning [44], men tillgänglighet är en logistisk utmaning.

För övrigt finns stöd för att man generellt bör ha restriktiva transfusionsindikationer [45]. Det är också väsentligt att ha dokumenterade indikationer för när specialkomponenter ska beställas, till exempel bestrålade, färska eller blodgruppsantigenmatchade erytro­cyter. Det pågår forskning och utveckling av säkrare och mer tillgängliga produkter, till exempel avseende patogenreducering [46], frystorkad plasma [47], kylförvarade, frysta och frystorkade trombocyter [48, 49] och universalerytrocyter [50].