Mycket stora hälsovinster med att förhindra ungas tobaksdebut

Beroendesjukdom är en förvärvad, kronisk förändring av bland annat hjärnans belöningssystem [1]. I DSM-5 sammanförs beroende och missbruk under diagnosen »Substanssyndrom« [2, 3], och svårighetsgraden beräknas via 11 kriterier. Uppfylls 2–3 kriterier klassas svårighetsgraden som lindrig, vid 4–5 som måttlig och vid mer än 5 kriterier som svår:

• Tolerans (påtagligt ökad mängd behövs för att nå effekt eller minskad effekt vid fortsatt bruk).
• Typiska abstinenssymtom eller fortgående bruk för att hejda sådana.
• Drogen används i större mängd alternativt längre tid än vad som avsågs, det vill säga kontrollförlust föreligger.
• Önskan alternativt misslyckade försök att minska intaget.
• Avsevärd tid går åt att skaffa, konsumera eller återhämta sig från bruket.
• Viktiga sociala aktiviteter påverkas/försummas.
• Bruket fortgår trots vetskap om skadeeffekterna.
• Upprepat bruk som gör att individen misslyckas med att uppfylla skyldigheter på arbetet, i skolan eller hemmet.
• Upprepat bruk i situationer där det medför betydande risker för fysisk skada.
• Sug/begär efter substansen.
• Fortsatt bruk trots återkommande problem av social natur på grund av drogeffekterna.

Patologin är mångfasetterad, och om ett substanssyndrom föreligger ökar sannolikheten för ytterligare ett [4]. Risken att utveckla heroinberoende är dubbelt så stor vid alkoholberoende, trefaldigt ökad för cannabismissbrukare, 15-faldigt för kokainmissbrukare och 40-faldigt för missbrukare av receptbelagda substanser [4]. Denna litteraturöversikt fokuserar på substanssyndrom rörande nikotin, alkohol och opioider. Alla tre är vanligt förekommande, ger stor påverkan på folkhälsan samt har en omfattande legal användning.

Nikotin och alkohol

Sociala faktorer har stor betydelse när människor utvecklar beroende av såväl alkohol som tobak. För att eliminera sociala faktorers betydelse och belysa hur alkohol och nikotin är associerade med varandra vid beroendeutveckling är djurmodeller av stort värde [5].

Djurstudier

Alkohol och tobak interagerar farmakologiskt och orsakar korstolerans. Nikotin potentierar alkoholens belöningsstimulering via indirekta effekter på mesokortikolimbiska dopaminerga systemet [6]. Nikotin­acetylkolinreceptorer (nAChR) (»nikotinreceptorer«) binder den endogena signalsubstansen acetylkolin. Denna receptortyp är även den viktigaste måltavlan för nikotin. Dessa receptorer har en viktig roll vid utveckling av beroende då de påverkar många nervförbindelser i hjärnans belöningssystem, till exempel glutamaterg, GABA-erg och dopaminerg signalöverföring [7-9]. Aktivering av nikotinreceptorer kan påverka konsumtionen av alkohol hos försöksdjur [10]. Nikotininjektioner under »tonårsperioden« ökade exempelvis vuxna råttors alkoholkonsumtion [11]. I likhet med flertalet beroendeframkallande substanser kan nikotin och alkohol framkalla en ökning av dopa­minutsläpp i nucleus accumbens (NAc) som anses vara betydelsefull vid beroendetillstånd [8]. Samtidig administrering av etanol och nikotin gav en additiv effekt på dopaminutsläpp [12]. I kombination kunde nikotin och etanol framkalla förändringar i nAChR, men inte när endast ena substansen tillfördes, talande för att samtidig administrering ger mer än bara en additiv effekt på nAChR-modulering [13].

Bara några minuter efter nikotintillförsel blev nikotinreceptorerna mindre känsliga, vilket bland annat minskade hämningen av dopaminneuron. Nikotin ökade råttornas svar på en liten belöning (föda) jämfört med en större men fördröjd belöning [14]. Vid upprepad tillförsel av nikotin förblev impulsiviteten hög oberoende av nikotindosen, och impulsiviteten kvarstod [14]. Åtta månader efter avbruten nikotintillförsel kvarstod ökad impulsivitet och risktagande, talande för en livslång beteendepåverkan [15].

Kliniska och prekliniska studier talar för att nikotin stimulerar en utveckling av korstolerans [16-18].

Man har även observerat fördröjd alkoholabsorption (långsammare initial ökning av alkoholhalten i blodet) hos dagliga rökare vid exponering för nikotin, jämfört med placebo; nikotin tycks bromsa ventrikelns tömning på ett dosberoende vis hos både råtta och människa [19, 20].

Människa

Stor sjukdomsbörda var för sig. Hälften av de som röker dör av sin rökning [21, 22], och rökare dör i genomsnitt 10 år i förtid [23]. Antalet tobaksrelaterade dödsfall i Sverige uppskattas till 12 000 per år [24]. 

Stor alkoholkonsumtion är associerad med högt blodtryck, GI-blödningar, sömnstörningar, depression, hjärnblödning, levercirros, flera cancerformer, olyckshändelser och våldsrelaterade skador. Alkoholrelaterade dödsfall förkortar individens potentiella livslängd med i genomsnitt 30 år [20]. 

Sjukligheten ökar vid kombinerat bruk. Samtidig användning av alkohol och tobak ökar förekomsten av huvud- och halscancer, cirros och pankreatit [6, 22]. Separat bruk av alkohol eller cigaretter var förknippat med 6 till 7 gånger ökad risk för oral cancer, medan kombinerat bruk ökade risken 300 gånger [25]. Tobaksrelaterad sjukdom är den vanligaste orsaken till sjukdom och död bland alkoholberoende personer [26]. Av personer som vårdats för alkoholproblem dog 49 procent av en rökningsrelaterad sjukdom, och vid opioid­beroende var andelen tobaksrelaterade dödsfall 42 procent, det vill säga fler avled till följd av tobaksrökning än av separat alkohol- eller opioidbruk i den studerade kohorten [27]. Kombinerat bruk av alkohol och tobak har dessutom en stark association till psykisk ohälsa [28].

Nikotin och alkohol används ofta i kombination. Nikotin kan öka nöjet/tillfredsställelsen av alkoholförtäring [6]. Individer som dricker för mycket alkohol kan uppskatta nikotin för att det bevarar den ångestdämpande effekten av alkohol, samtidigt som vissa icke njutbara effekter, till exempel sederingen av alkohol, lindras [29, 30]. Ökad aktivitet i dopaminerga neuron upplevs vanligen som positiv och stimulerande. Sådana förändringar i synapser kan skapa drogrelaterade inlärningstillstånd, göra att individen kopplar njutning/belöning från nikotin till en viss miljö, sysselsättning eller upplevelse [31, 32]. Många patienter vittnar om att rökbegäret ökar vid till exempel kaffedrickning, telefonering och bakom ett glas vin. Tobaksbolag har utnyttjat sambanden mellan alkohol och tobak i sin marknadsföring, till exempel arrangerat gemensamma kampanjer med alkoholföretag [33].

Nikotinbruk är associerat med ökad alkoholkonsumtion, berusningsdrickande och större risk att utveckla alkoholberoende [6, 34]. Omvänt är alkohol ofta med i bilden när ungdomar testar tobak [6, 35]. Bland alkoholberoende individer är prevalensen av rökare mycket hög [6]. 

Samband mellan snusning och alkohol är mindre belysta. I en svensk elevenkät från 1998 var erfarenhet av alkoholberusning kopplad till ca 10 gånger större sannolikhet att vara snusanvändare; att vid något tillfälle ha testat en olaglig drog var dubbelt så vanligt bland snusanvändare [36]. Detta ändrades inte väsentligen efter justering för sociala bakgrundsdata. Hos dem som kombinerade snusning med rökning noterades en allmänt ökad tendens att ta risker, till exempel osäkert sex i samband med alkoholdrickande,  framförande av fordon med alkohol i kroppen samt skolk och aggressioner [36].

En annan svensk studie rapporterade att ca 20 procent av pojkarna använde snus, och mer än två tredjedelar av snusanvändarna var också cigarettrökare [37]. Uppskattad genomsnittlig alkoholkonsumtion var 5–10 gånger högre bland tobaksbrukare. Snusande ungdomar konsumerade mer alkohol än rökare. Gruppen renodlade snusare hade dubbelt så många högkonsumenter av alkohol som gruppen med renodlade rökare (bara pojkar analyserades). Även en finsk skol­enkät visade att snusanvändning var associerad med såväl cigarettrökning som alkoholkonsumtion [38]. 

Alkohol gör det svårare bli rökfri. Individer som tidigare haft alkoholproblem har svårare att upprätthålla rökstopp och upplever mer abstinenssymtom [39-41]. Alko­holanvändning efter rökstopp är en mycket vanlig orsak till återfall. Associationen tycks vara starkast de första veckorna efter rökstoppet; 25 dagar efter rökstopp sågs den inte längre [42]. 

Alkoholrådgivning i samband med rökavvänjning. Behandling av tobaksberoende kan bli mer framgångsrik om parallella insatser görs mot alkohol [43]. I en randomiserad studie fick storkonsumenter av alkohol i interventionsgruppen utöver 4 veckors rökavvänjning även beteenderåd kring alkohol. Detta gav minskad alkoholkonsumtion samt större grad av rökfrihet, dock bara under de första veckorna [44]. Bland unga vuxna med benägenhet att berusningsdricka resulterade ett tillägg av alkoholrådgivning i att dubbelt så många var rökfria [45]. Bland storkonsumenter av alkohol som anlitade en rökavvänjningslinje (dvs telefonråd) sågs en blygsam men signifikant ökad rökfrihet (13,5 procent mot 10,3 procent) när kortfattad alkoholrådgivning ingick [46].

Evidens börjar även komma för att behandla tobaksberoende vid insatser mot alkohol [39, 47].

Framtida forskning om nikotin och alkohol

Dopaminsystemet är nedreglerat vid såväl alkoholberoende som andra substansberoenden. Vareniklin är ett läkemedel mot rökavvänjning som genom sin partiella agonistiska effekt på centrala nikotinerga acetylkolinreceptorer höjer dopaminnivåerna något. Bupropion skapar dopamin- och noradrenalinupptagshämning. Båda läkemedlen kan således öka dopamins inflytande i hjärnan, men via olika mekanismer. 

Vareniklin kan bidra till sänkt alkoholkonsumtion vid alkoholberoende [53, 54]. För närvarande studeras om tillägg av bupropion kan potentiera den effekten (Helga Lidö, Göteborg, pers medd, 2020).

Daglig rökning bland ungdomar är associerad med negativa psykosociala faktorer och ökad sannolikhet för tidigt alkoholbruk, men snusanvändning är betydligt mindre studerad [47]. Den i Sverige utbredda användningen av snus ger en unik möjlighet att studera hur rökfri tobak är associerad med alkoholanvändning. Eftersom snusning ökar kraftigt bland flickor vore det intressant att studera samband hos kvinnor mellan snusning och alkoholanvändning. Det behövs mer kunskap om förhållandet mellan ålder, kön, olika livsstilar och användning av tobak- och alkoholprodukter [38]. Rökstoppsprojektet (inklusive snus och e-cigaretter) (www.rokstoppsprojektet.org) är en nationell forskningsdatabas kring tobaksavvänjning. Ett av dess mål är att få ökad kunskap om tobaksavvänjning till sårbara grupper, inte minst till individer med substansbrukssyndrom.

Nikotin och opioider

Det finns många neurobiologiska och kliniska kopplingar mellan nikotin- och opioidberoende [55, 56].

Djurstudier

Direkta smärthämmande effekter av nikotin och tobaksrök har påvisats [56, 57]. Initialt frigör nikotin endogena opioider (endorfiner) [58-61] och aktiverar dessutom smärthämmande banor i ryggmärgen via frisättning av noradrenalin. Det råder i stort konsensus om att den smärthämmande effekten av nikotin involverar aktivering av nAChR. Dessa receptorer återfinns i CNS, autonoma ganglier, neuromuskulära synapser och i flera icke-neuronala vävnader [62]. Förutom aktivering av nAChR anses nikotinets smärtstillande effekt uppkomma via verkan på opioida my-receptorer [58, 63]. Saknas den opioida my-receptorn genom genetisk modifikation uteblir nikotinets smärthämmande effekt [64]. Opioider och nikotin stimulerar hjärnans belöningssystem på relativt likartade sätt. Detta inkluderar nAChR, liksom dopaminerga och cannabinoida system [55, 65, 66], vilket kan förklara att rökning ökar opioidanvändning samtidigt som användning av opioider förstärker rökbegäret [67].

Människa

Risken för opioidberoende tycks öka när opioider kombineras med nikotin [68, 69]. Det finns stark evidens för att samordnad behandling av tobaksberoende och narkotikamissbruk förbättrar resultatet [55]. En metaanalys visade att sannolikheten att uppnå långvarig avhållsamhet från alkohol och illegala droger ökade med 25 procent när rökavvänjning ingick i behandlingen [70]. Dock har samordnad behandling sällan diskuterats och än mindre praktiserats [55, 71].

Utförda humanstudier har i huvudsak inkluderat opioidberoende personer som behandlats med metadon. Vid sådan behandling har dos–responssamband påvisats, det vill säga vid ökning av metadontillförseln ökade rökningen [72]. Omvänt ökade opioidberoende individer sin självadministrering av metadon efter att de hade rökt eller intagit ett 4 mg nikotintuggummi [73]. 

Opioider kan fungera som ersättning när nikotin inte finns tillgängligt, och nikotin kan i viss mån kompensera för upphörd opioidtillförsel [74]. Samanvändning leder till ökat bruk av det ena eller ofta båda ämnena [74]. Brukaren lär sig att samtidig användning ger en förlängning eller förstärkning av den upplevelse som båda droger separat kan ge, och dessutom uppstår korstolerans – användaren tål och eftersträvar allt högre doser av såväl nikotin som opioid. Nämnda faktorer gör det svårare att bryta beroendet av båda dessa substanser [1, 75].

Röken från tobak innehåller polycykliska aromatiska kolväten som inducerar snabbare metabolism av vissa opioider [76]. Efter rökstopp kan denna mekanism leda till överdosering genom en långsammare opioidmetabolism [77]. Ex-rökare som behandlas med nikotinläkemedel, vilka inte producerar polycykliska aromatiska kolväten, brukar ändå hamna på liknande opioidnivåer, vilket indikerar att det finns andra biologiska mekanismer för korstolerans [55, 66].

Smärta och rökning

Akut smärtdämpning av nikotin

Den vetenskapliga litteraturen ger en blandad bild vad gäller rökningsrelaterad analgesi hos människa. Den kan bero på olika nikotindosering, könsskillnader eller vilka smärtstimuli som användes i studierna [56]. Vissa studier indikerar att smärtsvaret kan vara relaterat till rökningsstatus. Vid nikotintillförsel har personer med pågående rökning fått större effekt (höjd smärttröskel) av nikotinet jämfört med icke-rökare. De antinociceptiva effekterna av rökning kan även vara indirekta, till exempel betingas av psykologiska faktorer [56]. Rökningens smärthämmande effekt kan möjligen ökas genom samtidig konsumtion av koffein [78] eller sackaros [79]. Trots nikotins smärtstillande effekt tycks rökare med smärtsamma tillstånd, till exempel under postoperativ vård, behöva mer smärtstillande läkemedel än icke-rökare [56]. 

Nikotinanvändning kan bidra till kronisk smärta

Vid kronisk nikotinexponering uppstår tolerans mot de smärtstillande effekterna, och studier har pekat på rökning som en riskfaktor för debut av eller förvärrade smärtbesvär [66]. Jämfört med icke-rökare får rökare i större utsträckning behandling med opioider mot smärta [55, 66]. Det råder brist på evidens kring effekten av rökavvänjning vid kroniska smärttillstånd [80]. Kronisk exponering för nikotin (eller möjligen annan komponent i tobaksrök) kan sannolikt sensibilisera smärtreceptorer, minska smärttolerans och öka medvetenhet om smärta och därmed öka behovet av smärtstillande medel [81, 82].

Smärta som motiv för rökning 

Vissa rökare kan sannolikt bli motiverade att använda tobak på grund av smärta, och en del forskare har föreslagit att vissa individer kan rekommenderas att bibehålla tobaksrökning och förbli i sitt nikotinberoende för att undvika och/eller uppnå lindring av smärta [56, 83]. Man har kunnat påvisa en dos–responsrelation mellan antalet cigaretter per dag och smärtans svårighetsgrad [84]. Detta samband mellan smärta och rökning kan återspegla både att tobak används för att hantera smärta och att rökningen bidrar till utveckling och förvärring av smärtsamma tillstånd. Det vill säga: orsaksriktningen är oklar. De komplexa sambanden mellan kronisk smärta och nikotin har diskuterats mer utförligt av Ditre och medarbetare [56].

Mest studerade är smärtor i ländryggen. Den huvudsakliga förklaringen till sambandet är diskdegeneration på grund av nedsatt nutrition, i sin tur orsakad av kolmonoxidinducerad anoxi tillsammans med kärlförändringar [85]. Toxiska substanser som kolmonoxid kan skada blodkärlens endotel och därmed syreförsörjningen [86]. Nikotin kan påskynda degeneration av mellankotskivor genom att ge upphov till cellskador i nucleus pulposus och anulus fibrosus och/eller påverka metabolismen i disken [87, 88]. Dessutom verkar diskdegeneration bland cigarettrökare vara svårare än hos icke-rökare [89]. Nikotininducerad diskdegeneration tycks kunna repareras efter rökstopp [90]. Fakta 2 visar exempel på tillstånd där smärta/smärtupplevelse har påvisad eller misstänkt association till rökning. 

Rökning ses ofta som mindre problematisk och får ofta lägre behandlingsprioritet än opioidberoende, trots att tobaksrökning är en betydligt vanligare dödsorsak med ca 12 000 tobaksrelaterade dödsfall per år i Sverige [24]. Opioider uppges orsaka ca 500 dödsfall per år [91]. Väntetiderna för behandling mot läkemedelsberoende, och särskilt mot beroende av opioider, har ökat i Sverige [92].

En metaanalys av rökavvänjningsinsatser riktade till narkotikaberoende individer visade ringa effekt, men studierna var få och bortfallen stora, och fler studier behövs enligt författarna [93]. Det finns påtaglig evidens för samtidig behandling av båda beroenden hos opioidberoende rökare; däremot är det inte klarlagt när under behandlingsskedet (samtidigt, kort efter, långt efter) som rökavvänjning bäst initieras [55]. 

Konklusion

Djurexperimentella data och studier på människa talar för att användning av mer än en drog kan påskynda och förstärka beroendeutveckling. Nikotin är ofta den första drogen som ungdomar testar. Att fördröja och helst förhindra tobaksdebut bland unga, särskilt rökning, ger mycket stora hälsovinster. En färsk svensk studie visade att en signifikant minskning av rökning noterades bland elever i årskurs 9 efter implementering av en skoltobakspolicy, medan snusningen inte hade påverkats [94]. Litteraturöversikten om tobak, alkohol- och opioidberoende talar dock för att forska och utveckla prevention mot alla former av nikotin. Kraftfulla samhällsinsatser i linje med WHO:s tobakskonvention kan minska nikotinberoende, tobaksrelaterad sjukdom och död. Bonus kan bli en minskad prevalens av alkohol- och opioidberoende, vilket bör vägas in när samhällets tobakspolitik utformas.