Redan för drygt 100 år sedan uppmärksammade den amerikanske läkaren Torald Sollmann risken med för nära relationer mellan forskare och läkemedelsproducenter. I en ledare publicerad i JAMA år 1917 påpekade han värdet av kompetent och oberoende granskning av studier som sponsrats av läkemedelsindustrin [1].

Händelseutvecklingen kring läkemedlet remdesivir nyligen visar att problemet fortfarande är aktuellt. Remdesivir har använts mot hepatit C och RS-virus sedan ett drygt decennium, men lanserades år 2020 av Gilead Sciences som botemedel mot covid-19. Läkemedlet fick enorm uppmärksamhet i USA som en potentiell »game changer« i kampen mot pandemin, trots att endast studier sponsrade av Gilead fanns tillgängliga. När läkemedlet beställdes för 1 miljard dollar till Europa och godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) som det första läkemedlet mot sars-cov-2 i USA, påtalades dock brister i tillförlitligheten i det vetenskapliga underlaget [2, 3]. Först när resultat från oberoende studier publicerats kunde indikationen för remdesivir fastställas, dvs endast för riskpatienter och inom 1 vecka efter insjuknande, vilket var långt ifrån de utlovade användningsområdena. Kontroverserna kring den verkliga effekten av läkemedlet lever dock kvar och bidrar fortfarande till skiftande användning av remdesivir världen över.

Jävsdeklarationer

Det dröjde till år 2010 innan en gemensam jävsdeklaration att användas inför publikation av vetenskapliga artiklar togs fram av International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) [4]. Intressekonflikter beskrevs som »omständigheter som skapar risk för att professionella bedömningar eller handlingar avseende ett primärt intresse på ett olämpligt sätt kan påverkas av ett sekundärt intresse« [5]. Författarna förväntades redovisa alla intressekonflikter med kopplingar till sitt manuskript och även de som varit aktuella upp till 36 månader före publiceringsdatum. Målet var en transparent redovisning av intressekonflikter som var enkel för författare och redaktörer att hantera och för läsaren att förstå.

Så sent som 2020 uppdaterade ICMJE sina riktlinjer för jävsdeklarationer och kräver inte längre att författare själva ska bedöma om det föreligger intressekonflikter eller inte. De rekommenderas i stället att rapportera samtliga uppdrag och relationer till företag så att läsarna själva kan avgöra betydelsen av dessa [6]. Men inte heller dessa uppdaterade riktlinjer löser grundproblemet, då det saknas en universell och heltäckande definition av begreppet »intressekonflikter«. Nyligen föreslogs att »en intressekonflikt existerar när ett tidigare, nuvarande eller förväntat intresse skapar en betydande risk att påverka individens bedömning, beslut eller handling vid utförandet av en specifik uppgift« [7]. I förslaget tillkom således att intressekonflikter kan föreligga även på grund av förväntade framtida intressen. Det är också viktigt att påpeka att ökad transparens med omfattande redogörelser för intressekonflikter inte löser problemet [8]. Även om forskare redovisar alla sina intressekonflikter finns det fortfarande en risk för att dessa intressen påverkat deras forskning. Psykologisk forskning tyder också på att mottagaren av budskapet undervärderar betydelsen av en intressekonflikt, även när de har kännedom om den [9]. Omfattningen av fenomenet intressekonflikter talar också sitt tydliga språk. En nyligen genomförd kartläggning av 1 000 slumpmässigt utvalda artiklar publicerade i medicinska tidskrifter som krävde jävsdeklarationer enligt ICMJE år 2016 visade att förekomst av jäv deklarerades i 23 procent av artiklarna och negerades i 64 procent [10]. 13 procent saknade jävsdeklaration.

Ytterligare en aspekt av jävsdeklarationer är att de inte alltid är kompletta. En systematisk översikt som kartlagt jäv i medicinska artiklar visade att en bristande överensstämmelse mellan jävsdeklarationer och andra källor var mycket vanlig [11]. Den vanligaste icke-deklarerade intressekonflikten gällde mat/dryck, resor och husrum, dvs mindre ekonomiska värden. Det har dock visat sig att även en liten gåva eller till synes obetydlig intressekonflikt kan vara tillräcklig för att påverka ett beteende [12].

Vad gäller direkta värdeöverföringar antogs lagen The Physician payments Sunshine act i USA år 2010. Därmed infördes krav på att läkemedels- och medicintekniska företag ska rapportera alla ekonomiska överföringar till läkare eller utbildningssjukhus till en särskild »open payments«-databas. De europeiska länderna ligger långt efter USA både vad gäller tillgänglighet och kvalitet på data för motsvarande värde­överföringar [13-15]. I Sverige finns endast övergripande uppgifter sammanställda av Läkemedelsindustriföreningen (Lif) tillgängliga [16].

Finansiella och icke-finansiella intressekonflikter

Intressekonflikter förknippas oftast med att forskare har ett personligt ekonomiskt intresse som kan påverka forskningsprocessen, dvs direkt finansiella individuella intressekonflikter (Tabell 1). Intressekonflikter kan även utgöras av indirekta ekonomiska fördelar för individen såsom ökad status eller ekonomiska fördelar för institutionen som forskaren tillhör. Vad gäller vissa icke-finansiella intressekonflikter såsom kulturella, politiska eller ideologiska ställningstaganden pågår det fortfarande en debatt om huruvida också de bör betraktas som relevanta [17-19].

Intressekonflikter påverkar i alla steg

Val av forskningsfrågor och studiedesign i primärstudier kan påverkas av sponsrande företag, vilket kan medföra en risk att forskningsfrågorna blir mindre relevanta för sjukvården och direkt påverkar vilken evidens som blir tillgänglig [20]. 

På gruppnivå förefaller även resultaten i studierna att påverkas. En översikt från Cochrane har visat att industrisponsrade kliniska prövningar var mer benägna att rapportera fördelaktiga effekter (riskkvot [RR] 1,3; 95 procents konfidensintervall [95KI] 1,2–1,4) och konklusioner (RR 1,3; 95KI 1,2–1,5) jämfört med icke-industri­sponsrade prövningar [21]. Detta fenomen är även känt som »sponsorship bias«. Forskning kring intressekonflikter i systematiska översikter är mindre omfattande än för primärstudier. Systematiska översikter med finansiella intressekonflikter var dock dubbelt benägna (RR 2,0; 95KI 1,3–3,1) att rapportera fördelaktiga konklusioner jämfört med dem utan finansiella intressekonflikter, enligt en metastudie från Cochrane [22]. 

Samma forskargrupp har också kartlagt finansiella intressekonflikter i bland annat kliniska riktlinjer och funnit att det kan finnas en koppling till fördelaktiga rekommendationer för läkemedel och medicintekniska produkter (RR 1,3; 95 KI 1,1–1,4) [23]. 

Metaforskaren John Ioannidis har uppmärksammat det stora inflytande som till exempel internationella specialistföreningar har och framfört att framtagandet av kliniska riktlinjer och sjukdomsdefinitioner bör övergå till mer opartiska forskargrupper, inklusive metodologer och patienter [24]. Eftersom svenska kliniska riktlinjer ofta baseras på europeiska riktlinjer är problematiken aktuell även här, även om omfattningen kan variera något. Det belyser vikten av opartiskt framtagna kunskapsunderlag som riktlinjerna kan bygga på. 

Forskning om intressekonflikter 

Drygt hälften av all medicinsk forskning [25] och en tredjedel av alla randomiserade prövningar [26] i USA före pandemin var sponsrade av företag som producerar läkemedel eller medicintekniska produkter. Inte bara publiceringstakten av vetenskapliga artiklar ökar, utan företagssponsring av forskning förefaller också bli allt vanligare [25]. 

Även om redovisning av intressekonflikter i vetenskapliga artiklar långsamt förefaller bli bättre [27] löser det inte alls problemet [28, 29]. Jäv behöver uppmärksammas på alla nivåer i den vetenskapliga processen, från primärstudier till framtagande av riktlinjer, för att minimera risken för bias. 

När det gäller att betrakta forskning ur ett fågelperspektiv har därför intressekonflikter en mycket central plats. Vår kunskap om intressekonflikter, deras konsekvenser och hur de ska hanteras är fortfarande begränsad, och ytterligare forskning är angelägen.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.