Biologiska läkemedel – ett steg mot precisionsmedicin vid svår astma

Förekomsten av svår astma varierar mellan olika ­länder [1] och uppskattas till 4–10 procent av alla astma­patienter. En nyligen publicerad studie från Nordstar (ett nordiskt flerpartssamarbete för forskning) identifierade 246 057 vuxna patienter med astma i Sverige [2], och av dem hade 3,5 procent svår astma. Patienter med svår astma löper hög risk för ­exacerbationer, sjukhusinläggningar och dödlighet [3]. Även om patienter med svår astma representerar en relativt liten del av astmapopulationen, står den gruppen för en oproportionellt stor andel (>50 procent) [4] av de totala vårdkostnaderna som tillskrivs astma­sjukdom. 

Svår astma definieras enligt internationella riktlinjer från European Respiratory Society (ERS)/American Thoracic Society (ATS) [5] och Global initiative for asthma (GINA) [6]. 

Patienter med svår astma

Patienter med svår astma kräver behandling med hög dos av inhalationskortikosteroider (ICS) och minst en annan kontrollmedicin [6], i första hand en långverkande beta-2-receptoragonist (LABA) och/eller systemiska kortiko­steroider för att uppnå astmakontroll, men vissa har okontrollerad astma trots denna behandling [5, 7]. 

Denna definition inkluderar också patienter som har välkontrollerad astma vid behandling med höga doser, men försämras vid nedtrappning av behandlingen [8].

Diagnosen svår astma kräver att

• astmadiagnos ställts korrekt och på objektiv grund
• differentialdiagnoser har uteslutits
• eventuell samsjuklighet har behandlats
• behandlingen är optimerad och följsamheten är kontrollerad.

Okontrollerad astma definieras som förekomst av minst ett av följande [9]: 

• Dålig symtomkontroll: ACQ (Asthma control questionnaire) ≥1,5 eller ACT (Asthma control test) <20 vid upprepade mätningar.
• Två eller flera exacerbationer som kräver systemiska kortikosteroider under minst 3 dagar under det senaste året. 
• Allvarlig exacerbation som krävt minst en sjukhusvistelse, intensivvård eller respiratorvård under det senaste året. 
• Luftflödebegränsning med FEV₁ (forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund) <80 procent av för­väntat värde och FEV₁/FVC-kvot under den nedre normalgränsen. Mätning ska göras efter adekvat utsättning av kortverkande (4 timmar) eller långverkande (15 timmar) beta-2-receptoragonist och anti­leukotriener under 24 timmar.

Utredning

Svår astma eller svårbehandlad astma

För att differentiera och utesluta patienter som har dålig astmakontroll på grund av åtgärdbara faktorer, såsom dålig följsamhet eller obehandlad samsjuklighet (svårbehandlad astma) bör en systematisk bedömning utföras (Figur 1). Den systematiska bedömningen av patienter med svår astma har visat sig vara effektiv för att minska antalet försämringar (exacerbationer) och behovet av sjukvårdsresurser [9]. Denna process innehåller tre steg (Figur 1 och 2):

• Bekräfta astmadiagnos, bedöma astmakontroll och identifiera klinisk fenotyp.
• Ompröva potentiella behandlingsbarriärer, som dålig inandningsteknik och/eller följsamhet.
• Identifiera och eliminera eventuella exponeringar som kan utlösa astma när det är möjligt, identifiera och behandla samsjukligheter.

Korrekt och objektivt grundad astmadiagnos

För att kunna ställa en astmadiagnos krävs en anamnes med pipande andning, hosta och akut andnöd vid ansträngning eller vid exponering för utlösande faktorer, i kombination med en objektivt påvisad variabel luftvägs­obstruktion genom något av testen i Tabell 1.

Differentialdiagnoser 

Vid en majoritet av respiratoriska sjukdomar har ­patienter liknande besvär, och det krävs en hel del olika undersökningar för att kunna fastställa diagnosen (Figur 3). 

I en basal utredning ingår

• fullständig fysiologisk undersökning med statisk och dynamisk spirometri samt diffusionskapacitet
• datortomografi av torax med kontrast, inklusive maximalt inandade och maximalt utandade bilder för både differentialdiagnostik och för verifiering av astmaspecifika förändringar (till exempel slemproppar, påverkan på smala luftvägar)
• blodprovstagning: blodstatus, B-celler, CRP, lever- och elektrolytstatus, ANA/ANCA, elfores, IgG-subklasser, alfa-1-antitrypsin, D-dimer, HbA_1c, pro-BNP, totalt och specifikt S-IgE.

En detaljerad anamnes krävs som underlag för att kunna bedöma vilka undersökningar som är relevanta att vidare komplettera med

• bronkoskopi 
• utredning via specialist i öron-, näs- och halssjukdomar
• blodgaser och angiografi
• PH-mätning i matstrupe
• svett-test
• ekokardiografi
• sputumodling för mikrobiologi.

Svår astma är en komplex sjukdom 

Underdiagnostiserad eller underbehandlad samsjuklighet är också känd för att påverka livskvaliteten och astmakontrollen [10]. Därför är det viktigt att utreda och behandla

• underliggande allergi 
• övre luftvägssjukdomar (rinit, kronisk rinosinuit, näspolypos, stämbandsdysfunktion)
• reflux 
• fetma med/utan obstruktivt sömnapnésyndrom (OSAS)
• inaktivitet
• ångest, depression
• dysfunktionell andning.

Det är viktigt att utreda och eliminera miljöfaktorer som kan utlösa och förvärra astman både i hemmet och på arbetsplatsen. Några av de vanligaste faktorerna är rökning, allergener, luftburna partiklar, kall luft och infektioner.

Man bör inte underskatta betydelsen av besvär ­relaterade till biverkningar av astmabehandling, framför allt biverkningar till perorala kortisonkurer, bland annat glukokortikoidinducerad binjurebarkssvikt och diabetes mellitus typ 2, hypertension, osteoporos och katarakt.

Behandling

Icke-farmakologisk behandling

För hantering av samsjuklighet rekommenderas ­teambaserad strategi. Detta koncept beskrevs redan 2011 [11] och innebär att flera olika yrkesutövare samlas regelbundet till multidisciplinära konferenser för att diskutera patientfall och utfärda individuell behandlingsplan, framför allt för icke-farmakologisk behandling:

• Utbildning av patienter (»astmaskola«).
• Andningsteknik, slemevakuering, fysisk aktivitet.
• Viktreduktion.
• Hjälp av psykolog mot ångest-/depressionstillstånd.
• Hjälp av kurator.
• Kontroll av inhalationsteknik.

Konceptet bör anpassas till lokala förutsättningar och möjligheter. På Karolinska universitetssjukhusets Svår astma-centrum används en modell som presenteras i Figur 3. Vi träffas på »svår astmarond« en gång per månad för att diskutera komplicerade fall. 

Farmakologisk behandling

Antiinflammatorisk och bronkvidgande behandling är grundpelaren i astmaterapi. I det stegvisa tillväga­gångssättet rekommenderas användning av inhalationskortikosteroider (ICS) plus långverkande beta-2-receptoragonis (LABA) i upptitrerande doser eller tillsättande av ytterligare läkemedel steg för steg efter behov (se trappsteg i GINA-riktlinjen) för att uppnå en adekvat symtomkontroll [12]. Tilläggsbehandling med långverkande muskarinantagonister (LAMA) och leukotrienreceptorantagonister bör övervägas före systemiska kortikosteroider (OCS) [6]. Även om systemisk kortikosteroidbehandling fortfarande ingår i internationella riktlinjer anser internationella och nationella forskare och kliniker som behandlar patienter med svår astma att det är bättre att förebygga biverkningar och komplikationer av systemiska kortikosteroider än att behandla dem, och strävar därför efter att minska användning av systemiska kortikosteroider när det finns tillgång till behandling med biologiska läkemedel. Att stoppa ett »beroende« av systemiska kortiko­steroider för att uppnå astmakontroll [13] är en av visionerna hos SHARP (Severe heterogeneous asthma research collaboration – patient centred), en organisation som skapades av den europeiska lungföreningen, European Respiratory Society (ERS). Syftet med SHARP är att uppnå fördjupad kunskap om och harmonisera handläggningen, inklusive behandlingen med biologiska läkemedel, av populationen med svår astma i Europa. SHARP inkluderar nu 28 länder, och Sverige är ett av dem.

Patienter med svår okontrollerad astma trots behandling enligt GINA-steg 5 (hög dos inhalationskortikosteroider plus en annan kontrollmedicin) bör hänvisas till ett specialiserat centrum för svår astma för utredning av underliggande fenotyp och ställningstagande till behandling med lämpliga biologiska läkemedel (Fakta 1). 

Biologisk behandling 

Klinisk karakterisering och fenotypning

Svår astma är ett heterogent tillstånd med olika kliniska uttryck för sjukdomen, olika symtom och olika underliggande molekylära mekanismer. Fenotypning av svår astma kan baseras på förekomsten och nivån av underliggande inflammation, vilket kallas inflammatoriska fenotyper [14, 15], eller på en kombination av kliniska och fysiologiska egenskaper och inflammatoriska markörer, vilket kallas kliniska fenotyper [16-18]. De vanligaste kliniska fenotyperna av svår astma presenteras i Tabell 2.

Fördjupad utredning avseende fenotyp och endotyp och deras interaktion är viktig ur ett kliniskt perspektiv och kan användas som grund för att förstå de bakomliggande mekanismerna och därmed kunna välja rätt behandling. 

Individanpassad medicinstrategi vid svår astma ska syfta till att hitta en behandling riktad mot underliggande sjukdomsmekanismer [19]. En riktad behandling kan ha en anmärkningsvärd effekt i en specifikt utvald undergrupp av patienter, men kan vara värdelös och biverkningsbenägen för andra patienter. Därför är klinisk karakterisering och fenotypning central vid utredning av svår astma och för behandlingsval. Ibland kan de underliggande immunologiska mekanismerna kopplas till en speciell astma­fenotyp redan vid tidpunkten för den första kliniska presentationen, men vanligtvis krävs en del detektivarbete för att kunna skilja mellan olika fenotyper av astma. 

De flesta fall av svår astma (50–75 procent) hos vuxna drivs av eosinofil, typ 2-hög luftvägsinflammation [20]. Därför är målet för majoriteten av de nya biologiska läkemedel som redan används i klinisk praxis  typ 2-inflammation.

Biomarkörer för diagnostik av typ 2-hög inflammation

De mest användbara och kliniskt tillgängliga biomarkörerna i astma är blod-eosinofila celler (B-eos), fraktionerad kväveoxidhalt i utandningsluft (FeNO) och totalt/specifikt IgE i perifert blod [21] (Tabell 2). Eosinofila celler kan lätt analyseras i perifert blod och blod-eosinofiler har visat sig korrelera väl med eosinofilräkningar i sputum [22]. Förhållandet mellan eosinofiler i blod, och eosinofiler i lungvävnad är emellertid mindre tydligt [23]. 

Totalt och specifikt IgE används med fördel för dia­gnostik av patienter med allergisk eosinofil astma (Tabell 2). FeNO används i klinisk praxis och i majoriteten av astmastudier för diagnos av luftvägsinflammation, men är ospecifik. Tolkningen av FeNO försvåras ofta av flera störande faktorer inklusive ålder, rökstatus, atopi, infektion och antiinflammatorisk behandling (särskilt kortikosteroider) [24]. Att kombinera alla tre markörerna ökar specificiteten och sensitiviteten. 

Biologiska läkemedel

I Sverige finns sex godkända biologiska läkemedel som riktade mot typ 2-medierad immunitet [21], och deras verkningsmekanism presenteras kort i Tabell 3. 

Biologiska läkemedel såsom anti-interleukin (IL)-5- och anti-IL-4/13-behandling används för patienter med kliniska fenotyper som stöds av specifika kliniska biomarkörer (Tabell 2, Tabell 4). Tezepelumab har ett annat mål, TSLP (thymic stromal lymphopoetin) [25, 26], med en bredare effekt mot typ 2-medierad inflammation.

Behandling av svår astma med biologiska läkemedel ger möjligheter till individuellt skräddarsydda behandlingar (Tabell 4) och har en kortisonsparande effekt som minskar allvarliga försämringar (exacerbationer) utan betydande negativa effekter.

Uppföljning

Även vid rätt bedömning av underliggande fenotyp av inflammation kan en del patienter svara sämre på behandling på grund av heterogenitet hos sjukdomen. Därför rekommenderas det att göra en utvärdering av behandlingen med systematisk bedömning redan ­efter 4 månader för att verifiera en eventuell dålig respons i tidigt skede och därefter kunna ta ställning till eventuell ändring av biologisk behandling.

Valet av användbara kliniska utfallsmått och biomarkörerna för bedömning av svar på bio­logisk behandling är dock fortfarande föremål för debatt och pågående forskning. 

Effekten av insatt behandling bedöms i randomiserade kontrollerade studier i första hand genom möjligheten att minska både intaget av systemiska kortiko­steroider och antal exacerbationer per år. Dessa kliniska utfall kan rekommenderas som nödvändiga krav vid bedömning av behandlingsrespons. Patienter som inkluderas i kliniska prövningar väljs dock enligt strikta kriterier och skiljer sig från de patienter som vi träffar i vår kliniska vardag. En del patienter med svår astma mår inte bra trots att de lyckats att minska doserna av systemiska kortikosteroider och antalet exacerbationer per år. Astmakontrolltest och bedömning av patientens livskvalitet kan därför vara ett gott komplement vid bedömning av respons. 

Behåller patienten god respons till biologisk behandling vid årliga kontroller kan det bedömas som en remission av sjukdomen, under förutsättning att lungfunktionen inte blir sämre eller har förbättrats över tid.

Sammanfattning

Fastställandet av diagnosen »svår astma« kräver en strukturerad utredning och systematisk bedömning. Biologiska läkemedel ger möjlighet till en riktad och individuellt anpassad behandling av svår astma, men det kräver en ordentlig fördjupad utredning avseende fenotyp och underliggande molekylär endotyp. Syftet med behandlingen är att uppnå remission av sjukdomen. Behandlingen ska utvärderas regelbundet för att tidig upptäcka dålig effekt av behandlingen och ändra behandlingsstrategi.