Lungfunktionsundersökningar vid utredning av astma

Dynamisk spirometri med bronkdilatationstest är oftast den första metoden som används vid astmautredning. Metoden mäter utandningsvolym under den första sekunden av en forcerad exspiration (FEV₁) samt forcerad vitalkapacitet (FVC). Bronkdilatationstest utförs med en beta-2-agonist, oftast salbutamol, i en dos som motsvarar minst 400 mikrogram. Ett positivt bronkdilatationssvar i astmautredningen definieras oftast som en ökning med minst 12 procent och 200 ml av FEV₁ efter bronkdilatation. I Sverige rekommenderas även att titta på ett eventuellt svar i FVC, definierat på samma sätt [1]. För barn <12 år används enbart ökning av FEV₁ med 12 procent från baslinjen som kriterium. Det senaste dokumentet om spirometritolkning från de europeiska och amerikanska lungmedicinska föreningarna föreslår användning av en ökning av FEV₁ med minst 10 procent i förhållande till förväntat värde [2]. Detta har ännu inte implementerats i det globala strategidokumentet för astmadiagnostik [3] och är ett ämne för framtida diskussion. 

Endast en mindre andel av patienterna som utreds för astma får dock diagnosen ställd genom dynamisk spirometri. Denna andel varierar beroende på om man har sänkt FEV₁/FVC och på graden av FEV₁-sänkning före bronkdilaterare [4]. Därmed behövs även andra metoder i utredningen av astma. Valet av metoder och deras inbördes ordning varierar mellan olika riktlinjer och beror på tillgången. I Figur 1 anges ett möjligt upplägg.

Stor variabilitet i FEV₁ (vuxna: ≥12 procent och 200 ml, barn: ≥12 procent) mellan besök kan ge stöd för astmadiagnos, även om sensitiviteten är låg. Dynamisk spirometri används också för att utvärdera effekten av provbehandling med inhalationssteroider vid stark misstanke om astma. Ett signifikant svar definieras på samma sätt som vid bronkdilatationstest.  Även vid svår astma kan svaret på behandling utvärderas med dynamisk spirometri och ingår i utvärderingsinstrument som till exempel COMSA (Core outcome mea­sures sets for paediatric and adult severe asthma) [5].

Maximala utandningsflödet

En annan lungfunktionsundersökning för att belysa den variabla flödesbegränsningen är maximala utandningsflödet (peak expiratory flow, PEF), det vill säga det högs­ta flödet under den forcerade exspirationen. Detta används ofta när den kliniska astmamisstanken är stark men effekt av bronkdilaterare inte har kunnat påvisas med hjälp av dynamisk spirometri.  

Luftvägsobstruktion, och därmed lägre PEF, är oftast mer uttalad under efternatten och tidig morgon, jämfört med sen eftermiddag/kväll. Denna dygnsvariation vid astma har föreslagits vara kopplad till dygnsvariation i kortisolnivåer och astmainflammation. 

För att resultat från PEF-mätningen ska vara tillförlitliga bör patienten noggrant instrueras om hur mätning utförs, och registrering måste pågå under minst 2 veckor. Lämpligast är att mäta PEF på morgonen och under sen eftermiddag/kväll, samt vid andningsbesvär. Det är viktigt att de symtom som patienten upplever noteras i PEF-protokollet. PEF-kurvan kan kompletteras med registrering efter inhalation av bronkdilaterare, om patienten har fått sådan förskriven. Ett svar på bronkdilatation ≥15 procent och/eller en dygnsvariabilitet, utan bronkdilatation, större än 10 procent för vuxna och 13 procent för barn [3] (se Figur 2) talar för astma. Det finns flera digitala hjälpmedel för uträkning, till exempel [6].

PEF-kurvans form ger viktig information om variabilitet både vid enstaka episoder och över tid. Ett sågtandsmönster indikerar dygnsvariabilitet (Figur 2). Episoder med mer uttalad bronkkonstriktion och lägre PEF-värden tillsammans med symtom kan ge information om eventuella utlösande faktorer. Därmed är metoden också högst relevant i samband med arbets- och miljömedicinska utredningar.

Då frånvaro av PEF-variabilitet inte helt utesluter astma kan PEF-mätning med provbehandling med inhalationskortison utföras. En förskjutning av PEF-kurvans baslinje uppåt kan tillsammans med en minskning av PEF-variabiliteten ytterligare styrka dia­gnosen vid oklara fall.

Utöver att vara ett diagnostiskt hjälpmedel kan PEF även användas vid uppföljning av patienter med astma [7].

Bronkiella provokationer

När variabel bronkobstruktion varken kan påvisas med dynamisk spirometri med bronkdilatation eller variabilitet i PEF finns möjlighet att utföra bronkiella provokationer för att säkerställa astmadiagnos [3]. Det finns flera olika provokationsmetoder för att påvisa hyperreaktivitet i luftvägarna. Provokation genom inhalation av stigande doser metakolin klassificeras som ett direkt test [8]. Metakolinet stimulerar muskarinreceptorer (M3) på de glatta muskelcellerna och utlöser därvid bronkkonstriktion. Vid tillräckligt höga doser får alla bronkkonstriktion, men vid astma ses ofta bronkiell hyperreaktivitet, det vill säga konstriktion vid lägre dos. Vid undersökningen får patienten andas in successivt stigande doser av metakolin [9]. FEV₁ mäts före provokation och efter varje dos. Provokationen avbryts då FEV₁ har fallit mer än 20 procent från utgångsvärdet eller då maximal dos inhalerats. Testet är inte specifik för astma, men anses ha god sensitivitet [9]. Ett positivt utfall hos en patient med misstänkt astma ger stöd för diagnosen, medan ett negativt test med betydande säkerhet utesluter bronkiell hyper­reaktivitet.

Ansträngningsprovokation och mannitoltest är de indirekta provokationer som oftast används i Sverige. Dessa provokationer ger en ökning av osmolariteten och/eller en sänkning av temperaturen i bronkslemhinnan, vilket i sin tur ger upphov till en frisättning av mediatorer och bronkkonstriktion [8]. Mekanismen är mer lik en spontan astmaattack, och testen är därmed mer specifika för diagnosen. De anses däremot ha lägre sensitivitet [8].

Ansträngningsprovokation bör helst utföras på löpmatta eftersom man uppnår högre minutventilation än vid cykling, och provet ska vara standardiserat enligt riktlinjer [10]. Sannolikheten för ett positivt utfall ökar om patienten andas kall, torr luft. Även hyperventilation med torrluft [10] kan användas som provokationsmodell om man inte har möjlighet att samtidigt utföra en ansträngningsprovokation eller om patienten bedöms inte kunna medverka optimalt vid ansträngningen. Det är viktigt att intensiteten i arbetet ökar snabbt: hjärtfrekvensen ska vara >85 procent av beräknad maximal frekvens inom 2–3 minuter. Därefter ska ansträngningen pågå i 6 minuter. FEV₁ mäts före och efter arbete. En minskning av FEV₁ med ≥10 procent brukar betraktas som ett positivt test. Ansträngningsprovokation är i första hand användbar hos barn och ungdomar med ansträngningsrelaterade besvär. Hos äldre individer är sannolikheten för positivt utfall väsentligt lägre [11]. Ibland utförs även icke-standardiserade ansträngningsprovokationer i primärvården. Sensitiviteten är dock betydligt lägre än vid standardiserade test eftersom både en eventuell uppvärmning och lägre belastning spelar roll för utfallet [12].

Mannitolprovokation utförs genom att patienten får andas in stigande doser av mannitolpulver från en inhalator [10]. Maximalt 8 dossteg ges med kort intervall. FEV₁ mäts före provokation och efter varje dos. Testet anses positivt då FEV₁ minskat ≥15 procent från utgångsvärdet eller ≥10 procent mellan två konsekutiva doser. Metoden har fördelen att den inte kräver speciell utrustning och är därmed tillgänglig i primärvården.

Riktlinjerna från europeiska lungföreningen (ERS) föreslår att direkta provokationer används i utredningen av astma hos vuxna personer i specialistvården om man inte har kunnat påvisa signifikant svar på bronkdilaterande läkemedel eller förhöjda nivåer av utandad kvävemonoxid [13]. Övriga riktlinjer anger inga tydliga indikationer angående val av provokationsmetod.

Bronkiella provokationer utförs inte som rutin vid uppföljning av patienter med etablerad diagnos, såvida man inte utvärderar om diagnosen är korrekt. Det finns dock vetenskapligt stöd för att man skulle kunna använda indirekta provokationer, till exempel mannitol, för att styra doseringen av inhalationssteroid [14].

Utandad kvävemonoxid

Utandad kvävemonoxid är en markör för typ 2-inflammation, det vill säga inflammation som huvudsakligen drivs via eosinofila celler, mastceller och medfödda lymfoidceller. Förhöjda nivåer vid astma visades redan på 1990-talet [15], men det har tagit tid för metoden att bli standardiserad, få stöd i riktlinjer och användas i kliniskt bruk [13, 16]. 

ERS föreslår att mätning av utandad kvävemonoxid kan användas redan i primärvården i utredningsförloppet hos vuxna, om ett negativt svar på bronkdilatationstest uppvisas men klinisk misstanke kvarstår [13]. I dessa riktlinjer har man valt en övre normalgräns på 50 miljarddelar (ppb) för att stödja diagnos. Gränsen innebär hög specificitet, men samtidigt inte så bra känslighet. ERS riktlinjer för astmadiagnostik hos barn föreslår att metoden kan användas tidigt i det diagnostiska flödet och då med  en övre normalgräns på 25 ppb för att styrka astmamisstanken och motivera fortsatt utredning, trots normal dynamisk spirometri och utebliven effekt av bronkdilaterande läkemedel [16].  

De senaste riktlinjerna från Storbritannien [17] tar användningen ett steg längre genom att föreslå mätning av utandad kvävemonoxid som ett första steg i astmautredningen. Socialstyrelsens nationella riktlinjer [7] och GINA (Global Initiative for Asthma) [3] beskriver dock ett begränsat stöd för metoden vid ­utredning av astma. 

Utandad kvävemonoxid kan användas för att styra behandlingen med sannolika vinster avseende framtida exacerbationer, enligt en nyligen publicerad metaanalys [18]. Tidigare arbeten har visat att en ökning av koncentrationen kvävemonoxid i utandningsluft med >30 procent och en minskning med >40 procent är relaterade till försämring respektive förbättring av astmakontroll [19].

Andra sätt att påvisa avvikande lungfunktion vid astma

Dynamisk spirometri är inte en känslig metod för att påvisa påverkan på de perifera luftvägarna [20], vilket är vanligt förekommande vid astma [21]. Däremot kan oscillometri och kvävgasutsköljning användas för att påvisa detta.

Oscillometri är en enkel metod för undersökning av lungornas mekaniska egenskaper [22]. Patienten andas med lugna andetag genom ett munstycke som är anslutet till en flödesmätare. En oscillator genererar små tryckvågor med frekvenser mellan 5 och cirka 30 hertz (Hz) som sätter patientens lungor i rörelse. Med hjälp av tryck- och flödesmätningar kan impedansen i lungan beräknas. Impedansen delas upp i resistans (R, flödesmotstånd) och reaktans (X). Resistansen avspeglar i huvudsak bronksystemets dimensioner. Reaktansen avspeglar lungans styvhet (elastans) och inertansen i systemet, det vill säga den kraft som krävs för att sätta luftpelaren i rörelse. Resultatet av mätningen presenteras i ett diagram där resistans och reaktans avsätts mot oscillationsfrekvens (Figur 3). Kurvans skärningspunkt med nollinjen är systemets resonansfrekvens (f_res). Hos en frisk medelålders individ har reaktansen i regel lätt negativa värden och f_res ligger vid cirka 10 Hz [23]. 

Patologiska oscillometrifynd vid astma är hög resistans och låg (mera negativ) reaktans. [24]. Avvikelserna tenderar att öka med astmans svårighetsgrad, har en relation till graden av kontroll och kan användas för uppföljning [25-27]. Det finns dock ingen nära relation mellan graden av obstruktion mätt med dynamisk spirometri och oscillometri. Patologisk oscillometri ses inte helt sällan hos astmapatienter med normal dynamisk spirometri, vilket tyder på att oscillometri skulle kunna vara en känsligare metod för att påvisa sjukdomen [28]. Det förekommer dock även att oscillometrin är normal hos individer med spirometrisk obstruktion [29], vilket kan bero på att metoderna utförs under olika förhållanden (tidal andning jämfört med forcerad utandning) samt att hyperinflationen, som är vanlig vid astma, kan påverka de mekaniska egenskaperna som fångas med oscillometri. Ytterligare en begränsning är att det inte finns någon validering av metoden för att demonstrera vilken typ av patofysiologiska processer som fångas och i vilken luftvägsgeneration. 

Oscillometri kan användas för att mäta svaret på bronkdilatation. Gränsen för signifikant förändring är mera studerad hos barn, men ännu inte helt utredd hos vuxna. Den största studien hittills av bronkdilatation hos vuxna utfördes i Sverige [30] och föreslog –29 procent för R₅ och +45 procent för X₅ som gränser för signifikant svar. Hos barn tycks det krävas lite större effekter för att nå signifikans [22].

Kvävgasutsköljning är en metod där ventilationsfördelning i lungorna studeras. Ojämn ventilationsfördelning uppstår som en konsekvens av luftvägsobstruktion och/eller luftvägsavstängning, vilka båda är typiska kännetecken för astma. Testet innebär att utsköljningsförloppet för kvävgas studeras under samtidig inandning av 100 procent syrgas. Två olika tekniker kan användas: registrering under ett andetag, vanligtvis en vitalkapacitet (single breath washout, SBW), eller registrering under tidal andning, (multiple breath washout, MBW). MBW ger mer information och är applicerbart i en större patientgrupp, men SBW är mindre tidskrävande och kan i vissa fall vara tillräckligt. MBW ger information om ventilationsfördelningen i lungan som helhet, vilket uttrycks som lung clearance index (LCI), och specifikt i konduktiva luftvägar (S_cond) samt mer perifert, i nivå med ingången till acinära luftvägar (S_acin). Därtill beräknas vilolungvolymen (funktionell residualkapacitet, FRC). 

Att genomföra en MBW-mätning tar vanligtvis 3–5 minuter för en vuxen person med friska lungor. Enligt riktlinjer ska man göra tre mätningar och det finns behov av väntetid däremellan. Därmed tar ett MBW-test totalt cirka 15–25 minuter att utföra hos en frisk person. Tiden ökar om ventilationsojämnhet föreligger. LCI beräknas genom att summera volymen av alla andetag under testets gång och dividera med FRC och är således ett mått på hur många gånger den egna lungvolymen (FRC) måste omsättas för att skölja ut ­kvävgasen. Vid ventilationsojämnhet ökar LCI eftersom mer luft måste omsättas för att eliminera kvävgasen från dåligt ventilerade ­partier. 

Varje andetag under utsköljningen kan visualiseras som ett exspirogram, där utandad kvävgaskoncent­ration plottas mot utandad volym. I slutet av utandningen (fas III) töms luft från perifera luftvägar (Figur 4). Vid ökad ventilationsojämnhet kommer lutningen på fas III att öka, eftersom sämre ventilerade partier töms med en längre tidskonstant och luften från dessa partier innehåller en högre halt kvävgas. Detta beror på att den föregående inandningen av syrgas inte spätt ut de sämre ventilerade områdena i samma utsträckning. Genom att studera hur lutningen på fas III förändras under utsköljningen kan S_cond och S_acin definieras. 

Den stora styrkan med MBW-metoden är att den är genomförbar i en bred patientgrupp, då den endast kräver vanlig andning. Spädbarn kan undersökas genom att munstycket byts mot en mask som placeras över näsa och mun medan barnet sover. Dessutom kan personer som har svårt att genomföra olika andningsmanövrer, vilket krävs vid bland annat dynamisk spirometri, lättare genomföra test med tillfredsställande kvalitet. Ytterligare en fördel med metoden är att den påvisar patologi tidigt i sjukdomsförloppet. Studier har visat att personer med symtom förenliga med astma uppvisar patologiska MBW-fynd trots normal dynamisk spirometri. Detta har observerats hos både barn [31] och vuxna [32]. Även om ventilationsojämnhet förekommer vid alla svårighetsgrader av astma, ökar förekomsten med sjukdomens svårighetsgrad. Ventilationsojämnhet mätt med MBW har även visats korrelera med astmakontroll och exacerbationer [27]. På liknande sätt har S_acin relaterats till framtida exacerbationer och visats kunna ha potential att ge underlag för dosjustering av inhalationssteroider vid astma [33, 34]. I linje med det sistnämnda kan informationen från oscillometri och kvävgasutsköljning kombineras för att styra behandling vid svårare astma [35]. Nyligen publicerades referensvärden för LCI och FRC inom ramen för Global Lung Function Initiative [36], vilket var ett viktigt steg för metodens kliniska implementering.

Betydelsen av utbildning för att höja undersökningskvalitet 

Dynamisk spirometri är den metod som används mest och har kommit längst angående utbildningsinsatser. Det är viktigt att personen som utför undersökningen har god kunskap om utrustningen och dess handhavande (kalibrering, att känna igen vanliga fel), instruerar patienten korrekt och upptäcker eventuella fel som patienten gör i samband med undersökningen. Dessa aspekter täcks i spirometrikörkortsutbildningen i Sverige. 

Utbildning är viktig även för personal som utför övriga undersökningar. Vid oscillometri är det viktigt att ge stöd för kinderna medan patienten andas som vanligt och inte stänger glottis vid undersökningen. Vid kvävgasutsköljning är det viktigt med en lugn undersökningsmiljö så att patienten kan andas regelbundet och avslappnat. Det är också viktigt att undersökaren är väl förtrogen med utrustningen och känner till möjliga felkällor, till exempel läckage. 

Sammanfattning 

För att bekräfta den kliniska astmamisstanken och ställa diagnos krävs ofta att flera olika lungfunktionsundersökningar utförs, där dynamisk spirometri med bronkdilatationstest i regel är förstahandsval. Vid negativt svar, men fortsatt klinisk misstanke, kan vidare utredning övervägas. Flera nyligen publicerade riktlinjer lyfter fram betydelsen av utandad kvävemonoxid tidigt i det diagnostiska flödet samt diskuterar gränsen för signifikant svar på bronkdilatationstest. 

Vikten av att inte begränsa sig till ett diagnostiskt test vid astmautredning kan inte nog understrykas. Ett flertal metoder finns i dag tillgängliga inom svensk sjukvård som ger kompletterande information och bör användas för att läkaren ska kunna diagnostisera astma baserat på objektiva fynd.