En av sjukvårdens största utmaningar

De neurodegenerativa sjukdomarna utgör ett av den medicinska forskningens stora mysterier och är en av sjukvårdens främsta utmaningar. Bland de neurodegenerativa sjukdomarna finns flera stora patientgrupper, till exempel Alzheimers sjukdom och and­ra demenstillstånd samt Parkinsons sjukdom och besläktade rörelserubbningar. Till gruppen hör också ALS med varianter och ataxier i olika former samt Huntingtons sjukdom. De typiska kliniska manifesta­tionerna av de neurodegenerativa tillstånden domineras av progressiva motoriska störningar och kognitiva funktionsnedsättningar.

Detaljerna i de grundläggande mekanismer som styr de neurodegenerativa sjukdomarna är till stor del okända, men vissa likheter förefaller finnas hos flera av dessa sjukdomar. En sådan likhet är undergång av olika celltyper i hjärnan och ansamling av olika ämnen i nervsystemet, till exempel felveckade proteiner som tau vid alzheimer och alfasynuklein vid parkinson. En intressant observation är hur de angripna områdena i hjärnan tycks sprida sig enligt ett specifikt mönster. Bland nya intressanta koncept som introducerats för att förklara mekanismer vid dessa sjukdomar finns begreppen fas-separering och »membranlösa organeller«, det vill säga områden i neuronet utan avskiljande lipidmembran där de proteiner som associeras till vissa neurodegenerativa sjukdomar kan påträffas. En annan föreslagen mekanism för ansamlingen av proteinerna vid alzheimer och parkinson är störning i retromerfunktionen, det vill säga det komplex som bidrar till neuronets proteinsortering.

En annan likhet mellan neurodegenerativa sjukdomar är förekomst av viss genetisk styrning, vilken dock skiftar mycket mellan de olika sjukdomarna. Den starkaste genetiska styrningen torde finnas hos Huntington där en CAG-triplettexpansion i huntingtin­genen anses vara sjukdomens orsak. Som exempel på oklarare genetisk styrning kan nämnas alzheimer, som i endast 1–2 procent av fallen uppträder i autosomalt dominant form, och en sällsynt form av parkinson i autosomalt dominant form kopplad till SNCA-­genen. För ALS är SOD-1 (superoxiddismutas)-genen känd sedan 2003 och C9ORF72-genen sedan 2011, liksom mer än 30 andra gener som kopplats till sjukdomen. Oavsett detta är familjär ALS mycket ovanligare än sporadisk form. Bland den stora gruppen med ataxier sker en ständigt förbättrad DNA-diagnostik av trinukleotidexpansioner, vilket har förändrat diagnostiken och vår syn på genotyp/fenotyp i grunden.

Förbättrade molekylärbiologiska och genetiska metoder har visat att vår tidigare uppfattning om till exempel parkinson som en sjukdom inte är korrekt. Inom varje »sjukdom« som alzheimer, parkinson och ALS finns en heterogenitet beträffande genetik och klinik som är avsevärd. Denna insikt har givetvis stor betydelse vid försök att hitta adekvata terapier. Sannolikt kan de upprepade misslyckanden som setts vid läkemedelsprövningar till viss del förklaras av att patientgrupperna varit för heterogena. Ny förbättrad karaktärisering av patienter i olika subtyper av de olika stora »sjukdomarna« torde leda till mer framgångsrik och specifik behandling. En betydligt klarare bild av mekanismerna bakom de neurodegenerativa sjukdomarna, liksom framgångsrika behandlingar, kan förväntas inom en inte alltför avlägsen framtid.